Avaliação da proteção do nebivolol contra as alterações redox na bexiga induzidas pela ciclofosfamida - Jesus, Carolina de Paula Souza (2023)
A ciclofosfamida é um medicamento antitumoral da classe das mostardas nitrogenadas. É um pró-fármaco que, ao ser metabolizado no fígado, torna-se ativo. No entanto, o metabolismo hepático dessa mostarda nitrogenada também gera a acroleína, um metabólito tóxico que é responsável pela toxicidade da ciclofosfamida em diferentes órgãos, incluindo a bexiga onde promove cistite hemorrágica. Por esse motivo, o tratamento com a ciclofosfamida requer o uso prévio de um agente citoprotetor. O aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) com consequente desequilíbrio redox é o principal mecanismo pelo qual a acroleína promove seus efeitos citototóxicos. O nebivolol é um β-bloqueador de terceira geração amplamente utilizado no tratamento da hipertensão arterial. Esse fármaco possui efeitos adicionais ao bloqueio seletivo dos receptores β1 que incluem ações antioxidantes. Uma vez que o aumento do estresse oxidativo é o mecanismo central pelo qual a ciclofosfamida promove seus efeitos citotóxicos e considerando que o nebivolol atua como antioxidante, a hipótese deste estudo é a de que o nebivolol irá prevenir as alterações do estado redox promovidas pela ciclofosfamida na bexiga. Camundongos machos C57BL/6 adultos (20-25 g) com idades entre 6 a 8 semanas foram distribuídos aleatoriamente em 4 grupos: controle, ciclofosfamida, nebivolol e nebivolol-ciclofosfamida. Os camundongos foram tratados por 5 dias com o nebivolol (10 mg/kg/dia, gavagem) sendo que a última dose do β-bloqueador foi administrada 1h antes da injeção de ciclofosfamida (300 mg/kg, i.p.). Após as 24h da administração da ciclofosfamida, os animais foram eutanasiados para a coleta da bexiga, rins, timo e sangue. O nebivolol preveniu o aumento da produção de superóxido (O2•-) induzido pela ciclofosfamida na bexiga. Resultado semelhante foi obtido no córtex renal e timo, que são órgãos alvo dos efeitos tóxicos promovidos pela ciclofosfamida. A ciclofosfamida induziu aumento da lipoperoxidação na bexiga, córtex renal e timo, sendo essas respostas prevenidas pelo tratamento com o nebivolol. No entanto, a ciclofosfamida não promoveu lipoperoxidação sistêmica. Houve redução nos níveis de glutationa (GSH) reduzida na bexiga dos animais tratados com ciclofosfamida, mas o tratamento com nebivolol não preveniu essa resposta. Ocorreu aumento nos níveis de nitrito na bexiga dos animais tratados com nebivolol e não houve diferença entre os grupos tratados com ciclofosfamida. Houve aumento na atividade da enzima superóxido dismutase (SOD) na bexiga dos animais tratados com nebivolol e redução nos tratados com ciclofosfamida em relação ao grupo controle, contudo o nebivolol preveniu a redução causada pela ciclofosfamida. O nebivolol não preveniu a redução do volume urinário e a alteração do perfil miccional induzidas pela ciclofosfamida. A ciclofosfamida promoveu aumento da razão bexiga/peso corporal evidenciando edema, mas essa resposta não foi reduzida pelo nebivolol. Ao fazer a curva concentração resposta com carbacol, foi observado o aumento da contração na bexiga apenas no grupo ciclofosfamida, demonstrando a proteção do nebivolol. Não houve diferença entre os grupos após a administração do KCl. Somente o grupo ciclofosfamida teve uma contração acentuada com o estímulo de campo elétrico. Em relação a cistometria, pudemos observar o aumento da contratilidade da bexiga somente no grupo ciclofosfamida, a partir traçado cistométrico associado a elevação na frequência miccional e a diminuição entre intervalos de micção, que o nebivolol preveniu com sucesso, ao normalizar esse padrão em relação aos controles. O grupo tratado com ciclofosfamida também teve a perda da complacência da bexiga e a perda da pressão para urinar. O nebivolol potencializou a pressão limiar no grupo NEB+CYP em relação aos demais grupos. As tiras utilizadas nos experimentos foram pesadas mas não tiveram diferenças significativas.Concluímos que o nebivolol preveniu o aumento da produção de ERO, da lipoperoxidação e contração induzidos pela ciclofosfamida na bexiga e em outros tecidos (rim e timo) que são alvos dos efeitos citotóxicos promovidos pela ciclofosfamida. A reatividade a cistometria na bexiga nos mostrou que os tecidos lesados pela ciclofosfamida tem uma maior contração em relação aos controles e o nebivolol conseguiu prevenir essa ação. No entanto, o β-bloqueador não preveniu o edema e as alterações do padrão miccional induzidas pela ciclofosfamida, sugerindo que essas respostas ocorrem por mecanismos independentes da produção de ERO.