Influência do gene ADRA2A na etiologia do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) - Rodrigues, Gabriela Ferraz (2013)
O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos pisiquiátricos mais comuns da infância e adolescência. É uma doença complexa, com herdabilidade estimada em 76%. Há fortes evidências implicando o sistema noradrenérgico na origem do TDAH. Considerando que o α2A é o receptor adrenérgico mais prevalente do córtex pré-frontal, região implicada no transtorno, o gene que codifica este receptor (ADRA2A) parece ser bastante interessante para estudos moleculares. Trabalhos anteriores do nosso grupo investigaram o polimorfismo MspI (rs1800544) deste gene e verificaram associação do genótipo GG principalmente com os sintomas de desatenção. Além disso, o grupo verificou um efeito de alelo G na melhora dos sintomas de desatenção após tratamento com metilfenidadato (MPH). O objetivo do presente trabalho foi compreender melhor a influência do gene (ADRA2A) na etiologia do TDAH em nossa população, analisando além do Mspl os polimorfismos Hhal (rs1800545) e Dral (rs553668), em um estudo de associação e de farmacogenética. A amostra total é composta por 478 crianças e adolescentes com TDAH e seus pais biológicos, provenientes tanto do Programa do Déficit de Atenção e Hiperatividade (ProDAH), vinculado ao Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), como de escolas públicas de Porto Alegre, e por 100 controles, também obtidos das escolas. Os SNPs foram genotipados por PCR-RFLP (MspI) e PCR TaqMan (HhaI e DraI). As análises de associação foram feitas através de três abordagens: caso-controle populacional (Regressão Logística Condicional), método baseado em famílias (software FBAT aplicado para cada locus individualmente e em haplótipos) e análises dimensionais (ANCOVA). Foi calculado o desequilíbrio de ligação (DL) entre os SNPs e estimativas de haplótipos (programa MLocus). As análises de farmacogenética foram realizadas através do mixed-effect model (MEM). As freqüências genotípicas estão em equilíbrio de Hardy-Weinberg, concordando com o descrito na literatura para o mesmo grupo étnico, assim como as freqüências gênicas. Uma associação do SNP MspI com sintomas de desatenção foi detectada através da análise dimensional, em que a presença do alelo G contribuiu para o aumento nos escores desses sintomas (p=0,027). As análises mostraram também uma tendência de associação com o polimorfismo DraI em alguns grupos de pacientes, definidos por diferentes características clínicas, através do FBAT (individualmente e em haplótipos) e das análises dimensionais (0,049<p<0,098), em que o alelo T estaria contribuindo para a etiologia da doença. Ainda, o estudo de farmacogenética detectou um efeito do alelo A gerado pelo SNP Hhal na melhora dos sintomas de desatenção após o tratamento com MPH, especificamente na amostra comunitária (p=0,036). É possível sugerir, então, que o gene ADRA2A atue efetivamente na etiologia do TDAH na nossa população, principalmente através de um efeito modificador do polimorfismo Mspl sobre sintomas de desatenção. O provável efeito do SNP DraI em diferentes grupos de sintomas deve ser investigado em maior detalhe. Porém, se verdadeiro, possivelmente seja um efeito na suscetibilidade ao TDAH de modo geral, atuando principalmente de forma independente do MspI apesar do elevado DL. Acreditamos que o resultado positivo obtido para o HhaI também se deva ao alto DL com o Mspl, refletindo o efeito deste na resposta ao tratamento com MPH, observado previamente na mesma amostra. Análises adicionais como, por exemplo, estudos funcionais e interações gene-gene serão essenciais para aprimorar ainda mais a compreensão acerca da influência do gene ADRA2A na etiologia do TDAH, em geral e na nossa população.