Ataxias espinocerebelares tipo 2 e tipo 3 : uma perspectiva evolutiva - Sena, Lucas Schenatto de (2022)
As Ataxias Espinocerebelares tipo 2 (SCA2) e tipo 3 ou doença de Machado Joseph (SCA3/DMJ) fazem parte de um grupo de doenças autossômicas dominantes neurodegenerativas conhecidas como poliglutaminopatias, causadas por expansões de sequências repetitivas traduzidas do trinucleotídeo CAG (CAGexp) que por sua vez codificam tratos expandidos e neurotóxicos de glutamina nas proteínas associadas. Na SCA2 e SCA3/DMJ, as CAGexp estão localizadas respectivamente nos genes ATXN2 e ATXN3 e apresentam instabilidades em sua transmissão, tendendo a aumentar de tamanho a cada geração. A idade de início dos sintomas, essencialmente motores, apresenta uma correlação inversa com a CAGexp. Dessa forma, há uma tendência dos sintomas começarem mais cedo na prole do que no genitor afetado, fenômeno conhecido como antecipação. O objetivo deste trabalho foi ajudar a compreender como doenças neurodegenerativas autossômicas dominantes, que tendem a se manifestar mais cedo a cada geração, não são eliminadas pela seleção natural, através do estudo da dinâmica dos seus alelos expandidos. Inicialmente, realizamos duas revisões sistemáticas - uma para SCA3 e outra para SCA2 - nas quais consolidamos as evidências até hoje obtidas sobre antecipação, instabilidade, fitness e segregação de alelos. Quando possível, metanalizamos as forças evolutivas que pudessem influenciar a frequência alélica dos CAGexp no ATXN3 e no ATXN2. Na sequência, propusemos um modelo matemático baseado em uma equação clássica da genética de populações, mas voltado à previsão da dinâmica de alelos dominantes CAGexp. Alimentamos este modelo com os dados obtidos das revisões sistemáticas e metanálises sobre o ATXN3 e o ATXN2 e realizamos simulações computacionais para prever em quantas gerações os alelos expandidos se manteriam em mil linhagens por gene, e em simulações que durassem até 650 gerações. Os resultados das simulações apontaram que o ATXN3 e o ATXN2 expandidos apresentam dinâmicas distintas. Várias linhagens com o alelo expandido no ATXN3 se mantiveram por 650 gerações, denotando que a combinação do fitness elevado e da distorção da segregação favorecendo o alelo mutante na SCA3/DMJ - dados observacionais metanalizados - parecem compensar a seleção negativa produzida pela antecipação. Nossos resultados convergem com os resultados descritos na literatura, que apontam que a SCA3/DMJ apresenta poucas origens ancestrais antigas, sem descrição de mutações de novo. Em contraste, as simulações realizadas para o ATXN2 resultaram em extinção das linhagens em uma mediana (variação) de 10 (1 a 149) gerações. Se os dados observacionais até hoje obtidos - e usados nas nossas simulações - para fitness, distorção da segregação e antecipação da SCA2 estão corretos, a dinâmica que o nosso modelo descreveu para o ATXN2 expandido obriga-nos a prever que mutações de novo sejam um fator que explique a manutenção da SCA2 nas populações. Para sustentar essa hipótese, seria necessário se demonstrar que as famílias SCA2 tenham origens ancestrais distintas. Estudos sobre haplótipos ancestrais são escassos na literatura. Os mais robustos genotiparam o rs695871 e apontaram para a existência de um haplótipo comum às famílias estudadas. Para responder a essa questão, realizamos então o estudo de 47 famílias SCA2 do Brasil, do Peru e do Uruguai, nas quais determinamos haplótipos intragênicos construídos com os marcadores rs9300319, rs695871, rs593226, D12S1333 e D12S1672 ligados ao CAGexp no ATXN2. Encontramos seis haplótipos ancestrais nas famílias SCA2. Os haplótipos rs9300319-rs695871-rs593226 mais comuns foram o T-C-G e o C-C-G; digna de nota foi também a descrição de três haplótipos contendo o alelo G no SNP rs695871: C-G-A, T-G-A e T-G-G. Nossos achados aumentaram sobremaneira a variedade de origens da SCA2 e vieram ao encontro das inferências do nosso modelo matemático, que previam a necessidade de haver múltiplas origens para sustentar a presença da SCA2 nas populações. Assim, concluímos que o modelo sobre a dinâmica dos CAGexp pareceu ter previsto eventos confirmados pela observação do que acontece com a SCA2 e a SCA3/MJD. Embora esse modelo ainda precise ser testado para outras poliglutaminopatias, nós propomos que ele deverá dar conta de muitos fenômenos que ajudam a explicar a existência dessas doenças nas populações.