Neurotoxicidade glutamatérgica e vias de neuroproteção : participação do sistema adenosinérgico - Boeck, Carina Rodrigues (2004)
A neurotransmissão excitatória no Sistema Nervoso Central (SNC) é mediada por aminoácidos excitatórios (EAAs), tais como: L-aspartato, D-aspartato e por glutamato. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório e está envolvido tanto em sinalizações fisiológicas quanto patológicas na sinapse, através da ativação dos receptores ionotrópicos (iGluR) e metabotrópicos (mGluR). O acúmulo de glutamato na fenda sináptica leva a excitotoxicidade celular devido à excessiva estimulação de seus receptores, principalmente os receptores ionotrópicos NMDA. Os aminoácidos L-aspartato e D-aspartato mimetizam muitas ações do glutamato, pois são agonistas dos receptores NMDA e são captados pelos transportadores de aminoácido excitatório (EAATs). Acreditase que a rápida remoção dos EAAs da fenda sináptica pelos EAATs seja o maior mecanismo de regulação e neuroproteção no sistema glutamatérgico. A ativação dos receptores NMDA leva ao aumento extracelular do nucleosídeo adenosina, considerado um importante neuromodulador. O aumento nos níveis de adenosina se deve à sua liberação como tal pelo transportador bi-direcional de nucleosídeo ou formada a partir da degradação de nucleotídeos liberados para o meio extracelular por ação da cascata das ecto-enzimas, ATP difosfoidrolase e 5'-nucleotidase. O pré-condicionamento é um mecanismo de proteção celular devido à indução de tolerância à morte a partir de um estímulo subtóxico. O pré-condicionamento com NMDA protege neurônios em cultura contra a morte celular induzida por glutamato. No presente estudo se observou que a neurotoxicidade induzida por altas doses dos EAAs glutamato, L-aspartato ou D-aspartato diminui a captação de glutamato, mas, por outro lado os agonistas de receptores glutamatérgicos NMDA e SR-ACPD aumentam esta captação. Estes resultados sugerem que o transportador EAATs pode ser regulado diferentemente, contribuindo para os processos de neurotoxicidade ou de neuroproteção celular. Doses neurotóxicas de glutamato ou NMDA estimulam a atividade da ecto-ATP difosfoidrolase e ecto-5' -nucleotidase de neurônios em cultura. Tem-se proposto que baixas concentrações extracelulares de adenosina são originadas da sua liberação como tal e assim ativa preferencialmente os receptores A1. Enquanto altas concentrações são originadas da sua formação pela cascata das ecto-enzimas, favorecendo a ativação dos receptores A2A- A excitotoxicidade desencadeada pelos EAAs observada aqui estimula a produção de adenosina no espaço extracelular pela ativação da ecto-5' -nucleotidase em neurônios. Adenosina formada pode contribuir para o mecanismo de neurotoxicidade ou de neuroproteção, dependendo se ativará receptores A1 ou A2A, respectivamente. Pois, tem-se descrito que a ativação dos receptores A1 reduz a morte celular e a liberação de EAAs. Enquanto que a ativação dos receptores A2A aumenta a liberação de glutamato sobre condições normais e durante insulto isquêmico, potencializando assim a neurotoxicidade glutamatérgica. Porém, os antagonistas dos receptores A1 (CPT) ou A2A (ZM 241385) de adenosina não afetaram essa neurotoxicidade. Um mecanismo de proteção bem estabelecido é o induzido pelo pré-condicionamento, onde doses subtóxicas de uma toxina protegem de um posterior insulto tóxico. O envolvimento dos receptores de adenosina neste processo tem sido sugerido. Nos resultados apresentados nesta tese, observou-se que o bloqueio dos receptores A1 de adenosina, mas não dos receptores A2A, durante o período de pré-condicionamento com NMDA previnem a neuroproteção contra a morte celular induzida por glutamato. Após o período do pré-condicionamento, verificou-se também uma inibição na atividade da ecto-5' -nucleotidase estimulada por glutamato e uma diminuição da funcionalidade dos receptores A2A. Estes mecanismos desfavorecem a ativação dos receptores A2A, o que poderia potencializar a neurotoxicidade, mas cooperam para que os receptores A1 sejam ativados quando ocorrer o insulto neurotóxico, contribuindo assim para a neuroproteção decorrente do pré-condicionamento com NMDA. Em experimentos realizados in vivo, observou-se que o pré-condicionamento com NMDA previne convulsões e a conseqüente morte celular induzidas pela administração intra-cerebroventricular de ácido quinolínico em camundongos. Neste mecanismo de proteção, a participação dos receptores A1 foi fundamental contra as convulsões, mas não contra a morte celular. Estes resultados sugerem que os mecanismos de proteção induzidos pelo pré-condicionamento com NMDA contra as convulsões e morte celular in vivo ocorreram por diferentes vias de proteção: uma dependente exclusivamente da ativação do receptor NMDA e outra dependente da cooperação dos receptores A1 de adenosina.