Caracterização molecular de famílias brasileiras com aniridia congênita - Lima, Zuleide Silva Fernandes (2018)
O desenvolvimento dos olhos em humanos tem início na quarta semana de vida embrionária. Neste período uma grande série de sinalizadores estão envolvidos. Várias anomalias oculares decorrem de alterações nos genes envolvidos neste período, como a aniridia e a catarata. A aniridia congênita (AC) é uma anomalia rara caracterizada por diversos graus de hipoplasia de íris e afeta aproximadamente 1:40,000 a 1:100,000 nascidos vivos. Diversas anormalidades oculares estruturais e/ou funcionais podem estar associadas, entre estas, a catarata. Cerca de 90% das mutações que levam ao fenótipo da aniridia ocorrem no gene PAX6, o gene mestre do desenvolvimento dos olhos. Apesar de bem estabelecida a relação entre o PAX6 e a aniridia, variações fenotípicas inter- e intrafamilial em indivíduos que compartilham a mesma mutação no PAX6 é amplamente relatada na literatura. Este trabalho teve por objetivo investigar variações no gene PAX6, e potenciais genes modificadores envolvidos nas variações fenotípicas observadas nos indivíduos afetados por AC. No primeiro artigo, relatamos um indivíduo com AC total associada a catarata e glaucoma, onde detectamos uma mutação ainda não descrita no domínio de transativação do gene PAX6 (c.955_958dupGACA). Devido ao fato que esta mutação não afeta os domínios de ligação ao DNA da proteína PAX6, sugerimos que esta alteração apresenta um efeito dominante-negativo. No segundo artigo, tentamos identificar genes modificadores candidatos utilizando uma abordagem in silico com buscas nos bancos curados de genes e fenótipos, revisão de literatura e ferramentas de bioinformática para avaliações de expressão e redes preditas de proteínas. Avaliamos genes relacionados a expressão da catarata, uma vez que esta anomalia é frequentemente associada a AC e identificamos 5 potenciais genes modificadores: GJA3, GJA8, MIP, CRYAA e CRYBB3. Estes genes estão envolvidos em processos de transporte de metabólitos entre as células como o GJA3, GJA8 e o MIP e componentes estruturais como o CRYAA e o CRYBB3. Ambos grupos possuem grande importância na manutenção 12 da transparência do cristalino e mutações nestes genes também já foram relacionadas a outras anormalidades associadas a AC, como microcórnea, microftalmia e glaucoma. Sugerimos que variações nestes genes são candidatas a serem investigadas em sua influência na expressividade fenotípica dos indivíduos com AC por mutações no PAX6 No terceiro artigo, investigamos um polimorfismo no gene TP53 (rs1042522), e outro em seu principal regulador, o MDM2 (rs2279744) em indivíduos com AC, com e sem catarata associada. Já foi sugerido na literatura o potencial papel de genes da via da apoptose durante o desenvolvimento do cristalino. As frequências genotípicas e alélicas do polimorfismo no TP53 entre indivíduos afetados por AC sem catarata (n = 12; CC: 0; CG: 66.7%; GG: 33.3%; C: 33.3% e G: 66.6%) e indivíduos afetados por AC e catarata (n = 17; CC: 23.5%; CG: 41.2% e GG: 35.3%; C: 44.1% e G: 55.9%) não foram diferentes (p = 0,22 e p = 1). O mesmo foi observado em relação ao polimorfismo no MDM2, onde nenhuma diferença foi encontrada entre as frequências genotípicas e alélicas do grupo afetado por AC sem catarata (n = 12; TT: 16.7%; TG: 50% e GG: 33.3%; T: 41,7% e G: 58,3%) e do grupo afetado por AC e catarata (n = 17; TT: 41.2%; TG: 35.3% e GG: 23.5%; T: 55.9% e G: 44.1%; p = 0,453 e p = 0,350). Entretanto nossas conclusões são limitadas devido ao nosso pequeno número amostral. Em conclusão, os dados apresentados neste trabalho confirmam a grande complexidade molecular da AC e a importância da investigação de fatores modificadores de fenótipo, a fim de auxiliar o manejo e em pesquisas futuras no desenvolvimento de drogas e terapias que possam reverter os prejuízos clínicos, ou inibir a progressão destes, nos indivíduos afetados.