O papel das variantes de significado incerto e variantes em regiões gênicas não codificantes de BRCA1/2 em pacientes com síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário - Souza, Kayana Isabel Weber de (2023)
Sabe-se que 10% dos casos de câncer de mama e 25% dos casos de câncer de ovário são de origem hereditária e caracterizam a Síndrome do Câncer de Mama e Ovário Hereditários (HBOC), geralmente causada pela presença de variantes patogênicas nos genes BRCA1 e BRCA2, que conferem uma probabilidade aumentada para desenvolvimento destas neoplasias, somando 72%- 69% e 44-17%, respectivamente, até os 70 anos de idade. Pacientes diagnosticadas com HBOC possuem um manejo clínico específico, com ações de profilaxia, rastreamento e tratamento direcionado. Entretanto, um considerável número de pacientes apresenta o fenótipo clínico e se encaixa nos critérios de realização de teste genético para HBOC, apresenta resultado negativo ou inconclusivo, com a detecção de uma Variante de Significado Incerto (VUS). A presença de variantes patogênicas na região não codificante destes genes pode afetar a formação de uma proteína funcional em diferentes níveis, desde a transcrição do DNA em RNA, até sua tradução. Na prática clínica, estas áreas não são comumente analisadas e continuam pouco exploradas. Além disso, não existe um consenso estabelecido para a reavaliação e reclassificação de VUS em um período determinado, assim como a escolha de qual guia de categorização se adequa à nossa população específica. O presente trabalho, portanto, teve como objetivo explorar os mecanismos moleculares possivelmente associados com HBOC em pacientes que possuem resultado de avaliação genética de BRCA1/2 negativo ou inconclusivo, através de análises in silico e in vitro das alterações nas regiões não codificantes destes genes, assim como comparar os guias de classificação de variantes quanto seus critérios e metodologias durante a reclassificação de VUS. Durante este processo, duas variantes foram reclassificadas para provavelmente patogênicas, e uma destas foi avaliada através de bioinformática quanto seu impacto funcional na estrutura proteica para acúmulo de evidência. Foi possível discutir sobre os principais desafios presentes neste processo de reclassificação e os principais erros inerentes possivelmente associados ao mesmo, sugerindo pontos de atenção e monitoramento regular de informações. Foi realizada também uma busca por variantes de regiões não codificantes descritas na população brasileira com o intuito de verificar evidências e informações sobre sua patogenicidade e origem. Observou-se um significativo número de variantes não referenciadas e ausência de correlação com fenótipos clínicos. Além disso, pode-se argumentar sobre as áreas de coberturas dos testes genéticos utilizados e as altas taxas de miscigenação do país, que influenciam de forma negativa em uma possível caracterização e definição da carga genética da população, para identificação de mutações fundadoras e hotspots. Ainda, através de uma busca em bancos de dados, foi estabelecida uma rede de interação entre microRNAs que possuem BRCA1/2 e outras proteínas da via de Recombinação Homóloga como alvo e interagem direta- e indiretamente, resultando em 78 microRNAs citados. A elucidação de suas funções e impacto no processo de reparo está sendo realizado através de uma revisão de literatura.