Impacto dos polimorfismos genéticos de OCT2 e OCTN1 na disposição cinética da gabapentina em pacientes com dor crônica - Yamamoto, Priscila Akemi [UNESP] (2018)
A gabapentina (GAB) é um anticonvulsivante indicado para o tratamento de epilepsia e dor crônica. Possui cinética não linear relacionada a saturação do processo de absorção, não é metabolizada e é eliminada principalmente por excreção renal. Estudos sugerem a atividade dos transportadores de cátions orgânicos (OCT2 e OCTN1) na secreção renal da GAB. O objetivo do estudo foi investigar a influência dos polimorfismos genéticos de OCT2 e OCTN1 e outras possíveis covariáveis na disposição cinética da GAB em pacientes tratados com doses múltiplas. Os métodos de cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por ultravioleta (CLAE-UV) para determinação da concentração de GAB no plasma e na urina foram desenvolvidos e validados segundo a RDC nº 27/2012 da ANVISA. Foi utilizado como agente derivatizante o 1-flúor-2,4-dinitrobenzeno, e como padrão interno o anlodipino. Os métodos apresentaram linearidade na faixa de 200-14.000 ng/mL de plasma e 2-120 µg/mL de urina. Foram investigados 66 participantes (35 mulheres e 31 homens), com idade média de 54 anos e com dor crônica tratados com GAB por pelo menos 7 dias. Os participantes foram genotipados como GG (n=58) e GT (n=8) para o polimorfismo SLC22A2 c.808G>T e CC (n=31), CT (n= 27) e TT (n=8) para o polimorfismo SLC22A4 c.1507C>T. As concentrações plasmáticas mínima de GAB no estado de equilíbrio variaram de 402,0 a 11.937,9 ng/mL durante tratamento com doses diárias que variaram de 600 a 3.600 mg. A idade e a taxa de filtração glomerular estimada apresentaram correlação significativa com a razão concentração plasmática mínima de GAB/dose diária. Outras variáveis (sexo, peso corporal e índice de massa corporal) não apresentaram correlação. A taxa de filtração glomerular estimada e a dose diária foram as covariáveis relevantes para predizer a concentração plasmática mínima de GAB no estado de equilíbrio, explicando 68% da variabilidade na concentração plasmática. A análise populacional indicou que apenas a taxa de filtração glomerular possui efeito sob o clearance de GAB. Os polimorfismos SLC22A2 c.808G>T e SLC22A4 c.1507C>T não apresentaram influência na razão concentração plasmática mínima da GAB/dose diária e nos parâmetros farmacocinéticos populacionais estimados (constante de absorção, volume de distribuição e clearance). Em conclusão, a farmacocinética clínica da GAB é fortemente influenciada pela função renal e pela saturação dos processos de absorção e não pela farmacogenética de OCT2 e OCTN1.