Efeito do gamma-oryzanol sobre os mecanismos fisiopatológicos da cardiotoxicidade aguda induzida por doxorrubicina em ratos - Silva, Carol Cristina Vagula de Almeida [UNESP] (2024)
Introdução: O câncer é grave problema de saúde pública global. Entre os tratamentos, destaca-se a doxorrubicina (DXO) pela sua eficácia contra vários tipos de tumores. No entanto, a cardiotoxicidade representa a maior complicação limitante do uso da DXO. O estresse oxidativo e a inflamação são fatores patogênicos reconhecidos na toxicidade secundária da DXO. Diversas estratégias terapêuticas têm sido investigadas para atenuar tal cardiotoxicidade, incluindo compostos bioativos. O gamma-oryzanol, conhecido por suas atividades antioxidantes e anti-inflamatórias. Este estudo teve como objetivo avaliar o efeito do tratamento com gamma-oryzanol sobre os aspectos fisiopatológicos da cardiotoxicidade aguda induzida pela DXO em ratos. Metodologia: Ratos Wistar machos (n=32) foram randomizados em dois grupos iniciais: Controle (C, n=16) e Gamma (G, n=16), recebendo diariamente gamma-oryzanol diluído em óleo de milho (381 mg/kg). No 7º dia, os animais foram divididos em quatro grupos: Controle (C, n=8), DXO (D, n=8), Gamma (G, n=8) e Gamma + DXO (G+D, n=8). Os grupos DXO receberam doxorrubicina (4 mg/kg) intraperitonealmente. Os animais foram submetidos a avaliação ecocardiográfica 24 horas após a administração de DXO e em seguida foram eutanasiados para coleta de sangue e coração. O tecido cardíaco foi utilizado para avaliação de danos oxidativos e inflamatórios: malondialdeído (MDA), carbonilação, atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e Catalase (CAT), capacidade antioxidante (FRAP), expressão gênica de fator nuclear eritróide relacionado ao fator 2 (Nrf-2), concentrações de citocinas pró-inflamatórias e expressão gênica de receptor toll-like 4 (TLR-4). O sangue foi usado para aferir FRAP plasmática. A análise estatística foi conduzida usando GraphPad Prism 8.0, com diferenças consideradas significativas para p<0,05. Resultados: A administração de DXO diminuiu a espessura relativa da parede posterior (ERPP) e aumentou o diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo (DSVE), diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDVE), massa do ventrículo esquerdo (MVE) e índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) (p<0,05 vs. Controle). A suplementação com gamma-oryzanol atenuou tais aumentos no grupo G+D (p<0,05 vs. DXO). A DXO diminuiu a fração de ejeção (FE) e o encurtamento do mesocárdio, enquanto o gamma-oryzanol preveniu tais reduções no grupo G+D (p<0,05 vs. DXO). A DXO aumentou os níveis cardíacos de MDA e a carbonilação, e a suplementação com gamma-oryzanol impediu esses aumentos no grupo G+D (p<0,05 vs. DXO). A atividade das enzimas antioxidantes SOD e CAT no coração foi diminuída pela DXO. Contudo, a suplementação com gamma-oryzanol impediu tal diminuição no grupo G+D (p<0,05 vs. DXO). A expressão gênica de Nrf-2 no coração foi aumentada pelo gamma-oryzanol (p<0,05 vs. Controle), mas diminuída pela DXO (p<0,05 vs. Controle); no entanto, a suplementação com gamma-oryzanol impediu essa diminuição no grupo G+D (p<0,05 vs. DXO). A FRAP plasmática e cardíaca foram reduzidas pela DXO. Contudo, a suplementação com gamma-oryzanol preveniu tais diminuições no grupo G+D (p<0,05 vs. DXO). A concentração cardíaca do fator de necrose tumoral (TNF-α) foi aumentada pela DXO e diminuída pela suplementação com gamma-oryzanol no grupo G+D (p<0,05 vs. DXO). A expressão gênica de TLR-4 cardíaca foi elevada pela DXO e diminuída pelo gamma-oryzanol no grupo G+D (p<0,05 vs. DXO). Verificou-se interação entre tratamentos com DXO e gamma-oryzanol nas variáveis DSVE, DDVE, massa VE, IMVE, FC, E’ septal, FE, FEE e FEM. Observou-se também que o tratamento isolado de gamma-oryzanol foi associado com: diminuição de DSVE, A mitral, TNF-α, IL-6, e expressão TLR-4; aumento da FE, FEE e FEM, expressão Nrf-2, FRAP cardíaca e plasmática (G vs. C; p<0,05). Além disso, no grupo D, verificou-se correlações negativas entre: MDA e FC; CAT e DDVE; CAT e A´média; CAT e E/E´; TLR-4 e débito cardíaco, fração de encurtamento do mesocárdio, S´septal, FC, E´septal, FRAP cardíaca, SOD; TNF-α e Nrf-2; SOD e carbonilação. Correlações positivas foram identificadas entre FRAP cardíaca e: débito cardíaco, FE, FEE, FEM, E mitral; TNF-α e MDA; SOD e Nrf-2. No grupo G+D verificou-se correlações negativas entre: E´septal e carbonilação, frequência cardíaca e MDA, FEM e MDA, FE e MDA, DDVE e FRAP cardíaca, DSVE e FRAP cardíaca, E/E´e FRAP cardíaca, TNF-α e FC, TNF-α e FEM, TNF-α e FEE, TLR-4 e SOD, TLR-4 e Nrf-2, carbonilação e FRAP cardíaca, carbonilação e CAT. Correlações positivas foram identificadas entre E/E´e carbonilação, FEE e CAT, E´septal e CAT, TNF-α e MDA, FRAP cardíaca e CAT. Conclusão: O modelo experimental utilizado permitiu concluir que dose única de DXO foi associada ao prejuízo do estado redox, inflamação, remodelação cardíaca e função sisto-diastólica cardíaca. A melhora de tais parâmetros com gamma-oryzanol foi confirmada tanto pela análise de associação como de correlação. Estes resultados sugerem que o gamma-oryzanol pode ser uma intervenção terapêutica promissora para mitigar os efeitos adversos da DXO, melhorando a segurança e eficácia do tratamento oncológico.