Planejamento, síntese e prospecção biológica das atividades anticâncer e anticolinesterásica de novos derivados acridínicos - Sousa, Gleyton Leonel Silva (2023)
Doenças consideradas multifatoriais como Câncer e Doença de Alzheimer (DA) apresentam altas taxas de mortalidade e poucos tratamentos eficazes. Neste trabalho, relata-se o planejamento, síntese e prospecção biológica de cinquenta novos derivados acridínicos planejados a partir de duas explorações farmacodinâmicas específicas: a inibição da topoisomerase IIα, quando direcionado a compostos antiproliferativos; e a inibição colinesterásica, quando a proposta era a DA. Os dois primeiros capítulos relatam a exploração farmacológica de trinta e oito derivados, provenientes das hibridações de núcleos acridínicos e fragmentos aromáticos derivados da tiossemicarbazona, como proposta de melhor ajuste farmacodinâmico a enzima alvo. De maneira geral, a maior atividade foi encontrada para um derivado acridínico mono substituído DT-3OCH3-H (CI50 = 8,83 µM) frente a células K562-Lucena 1 (células leucêmicas resistentes). Alguns derivados mais ativos foram selecionados e apresentaram interessante inibição da Topoisomerase IIα quando comparados à amsacrina, à 100 µM, com destaque para o derivado tiossemicarbazônico-acridínico DL-08 (79%). Adicionalmente, compostos selecionados para teste de toxicidade não clínica não apresentaram sinais relevantes de toxicidade na dose de 2000 mg/kg em camundongos. O terceiro capítulo parte de um screening anticolinesterásico dos derivados do primeiro capítulo. Os compostos da série não substituída na acridina (CL) apresentaram melhor perfil de atividade, com destaque ao derivado CL-01 (acetilcolinesterase, AChE = 2,47 μM; butirilcolinesterase, BChE = 0,71 μM). A partir desses resultados, doze novos derivados foram propostos e sintetizados visando alterações na subunidade benzilidênica, assim como incorporação de atividades biológicas adicionais como, por exemplo, antioxidante. Modificação da subunidade acridina pela tetraidroacridina oriunda da tacrina também foi proposta. Os resultados inibitórios indicaram reprodutibilidade no perfil frente a BChE, com destaque na atividade para o CL-DiTerc (AChE = 10,53 μM; BChE = 1,15 μM). A substituição da acridina pela tetraidroacridina da tacrina (TA-H) levou à redução da potência de inibição (AChE = 13,60 μM; BChE = 5,38 μM). A cinética enzimática identificou modos de inibição distintos entre TA-H (inibição mista em AChE e BChE) e o derivado acridínico CL-01 (inibição não-competitiva em AChE e mista em BChE). Estudos teóricos reproduziram o perfil identificado na cinética, sugerindo que na AChE as interações dos derivados CLs estão concentradas na região do periférico e no canal, não sendo identificadas interações diretas com os resíduos do catalítico, distintamente ao encontrado para TA-H. Adicionalmente, estudos indicaram um perfil antioxidante para CL-DiTerc (DPPH EC50 = 47,01 μM), assim como alguns compostos avaliados indicaram capacidade de complexar íons metálicos (Zn2+, Cu2+, Fe3+ e Al3+), indicando que esses compostos possuem atividades multialvo.