Estudo semiempirico da inibição da enzima AChE por policetídeos extraídos da esponja marinha Plakortis angulospiculatus - Silva, Suzana Vieira da (2009)
O Mal de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa que atinge às funções cognitivas entre elas a memória, atenção e aprendizagem. A principal estratégia utilizada para seu tratamento está direcionado na busca de melhorar a hipofunção colinérgica, inibindo a enzima acetilcolinesterase, para que a acetilcolina possa permanecer mais disponível na fenda sináptica para as realizações das sinapses, já que esta enzima tem a função de hidrolisar a acetilcolina. A natureza oferece uma enorme variedade de substâncias utilizadas como fármacos e as esponjas marinhas tem demonstrado serem ricas nestas substâncias. Foram extraídos da esponja Plakortis angulospiculatus três policetídeos que através do método Ellman demonstraram atividade anticolinesterásica. Através de técnicas de Modelagem Molecular, foram realizados cálculos semiempiricos utilizando o método PM3 para analisar as interações geométricas e energias envolvidas no complexo policetídeos-acetilcolinesterase com o objetivo de analisar uma possível utilização destes como fármacos para o Mal de Alzheimer. Como não se conhecia o estado em que o sítio se encontraria (com a Ser200 e His440 neutros ou não) no momento da interação, foram realizados cálculos para os três policetídeos em ambos os sítios. Estudos com inibidores já conhecidos tacrina e huprina X (ambas neutra e protonadas) também foram realizados em ambos os sítios a fim de comparação. O resultados obtidos neste trabalho mostraram a confiabilidade do método empregado, assim também como valores de entalpia favoráveis para a formação de todos os complexos policetídeo-acetilcolinesterase independente do sítio. Observou-se pelos valores energéticos uma preferência quando os mesmos se encontravam no sítio protonado diferencialmente dos inibidores tacrina e huprina X que independente do seu estado (protonados ou não) mostraram melhor interação pelo sítio neutro. Os cálculos realizados para a tacrina demonstraram que mesmo após otimização as principais interações já descritas pela literatura se mantiveram e que possivelmente ela se encontra protonada dentro do sítio visto os valores de energia encontrados para esta estrutura. A huprina X que é um híbrido da tacrina com a huperzina A mostrou as interações mais significativas assim também como os valores energéticos mais favoráveis, o que está de acordo com a alta constante de inibição de 26pM encontrados na literatura para a acetilcolinesterase de humano. Diante dos dados obtidos podemos concluir que os policetídeos apesar de obterem valores energéticos favoráveis a formação do complexo policetídeo-acetilcolinesterase estes valores não são competitivos com os valores energéticos encontrados para os inibidores tacrina e huprina X. No entanto, na fabricação de um fármaco não são levados em conta apenas interações energéticas e como a tacrina já demonstrou possuir alta toxicidade hepática, além de reações adversas como náusea e vômito, os policetídeos por serem substância naturais poderiam neste caso ser competitivos se demonstrassem possuir reações adversas mais brandas.