Modelagem molecular aplicada ao estudo de reações de inibição enzimática com aplicação potencial no controle de Leishmania amazonensis - Del Cistia, Catarina De Nigris (2010)
As doenças provocadas por protozoários, transmitidas principalmente por insetos hematófagos, constituem o problema de saúde humana mais distribuído no mundo, e estimase que três milhões de indivíduos sofram de uma doença parasitária (principalmente pelos tripanossomatídeos e apicomplexa), responsáveis por importantes doenças humanas. Os compostos aqui estudados constituem as amidinas e os mesoiônicos, ambos sintetizados por Echevarria e colaboradores, UFRRJ. Este trabalho possui, como proposta inicial, uma procura por relações e equações que possuam boa correlação entre os valores de “ln(IC50)” calculados e os valores de “ln(IC50)” determinados experimentalmente, para determinar se o composto será ou não capaz de inibir as enzimas NO sintase (NOS) e tripanotiona redutase (TR) (em relação a enzimas pertencentes à Leishmania amazonensis). Como não há estruturas disponíveis da enzima TR para este organismo, um modelo foi feito através da técnica de modelagem por homologia, com um sequenciamento feito por laboratórios da FIOCRUZ [CASTRO-PINTO et al., 2008]. Esta estrutura foi usada para chegarmos aos resultados voltados realmente à Leishmania. As correlações foram procuradas através de 2 métodos diferentes: através do método de atracamento molecular (ou “docking”) e do método semiempírico (com hamiltoniano PM3 [STEWART, 1989a,b]). Através destes métodos, foi analisada a probabilidade destes compostos se complexarem ao sítio ativo (como um inibidor isostérico), ou aos sítios do FAD e NADPH (como um inibidor alostérico). Frente aos compostos de atividade já conhecida analisados para montar o esquema (as fenotiazinas), encontrou-se que estes compostos se complexam melhor ao sítio ativo, atuando como inibidores isostéricos; porém os mesoiônicos e amidinas se complexam melhor ao sítio do FAD, caracterizando uma inibição alostérica. Frente ao padrão de atracamento destas moléculas no respectivo sítio, alterações foram propostas em suas estruturas básicas para fazer com que fiquem ainda mais ativos. Com isto, foram encontradas equações que possuem alta correlação entre os valores de ln(IC50) experimentais e calculados, fazendo com que estas equações possam ser usadas para a síntese de estruturas mais ativas, com menos efeitos colaterais.