Estudo pelo método semi-empírico PM7 de complexos entre o RBD da proteína Spike do SARS-CoV-2 com peptídeos derivados da hACE2, candidatos a inibidores da infecção viral - Candido, Dandara de Paula (2023)
No final de 2019, o mundo conheceu uma nova doença viral, atualmente chamada de COVID- 19, causada pelo coronavírus SARS-CoV-2. A COVID-19 se espalhou rapidamente pelo mundo, tendo causado mais de 6,95 milhões de mortes até hoje. Dentre as proteínas do SARS- CoV-2, a Spike tem despertado o interesse especial, visto que o coronavírus a utiliza para se ligar através do domínio de ligação ao receptor (RBD) à enzima conversora de angiotensina 2 humana (hACE2), iniciando, assim, a invasão na célula hospedeira. Um estudo in vitro recente demonstrou que peptídeos derivados da hACE2 contendo a sequência de aminoácidos EDLFYQ (SAP1, SAP2 e SAP6) são capazes de inibir a infecção viral mediada pela Spike. O objetivo deste projeto é empregar métodos teóricos para se investigar o modo de interação desses peptídeos com o RBD da Spike, de forma a se obter informações para o planejamento racional de novos peptídeos, candidatos a inibidores da infecção pelo SARS-CoV-2, explorando a estratégia de inibição covalente. Por envolver a formação de ligações covalentes, o estudo foi conduzido com o uso do método quântico semi-empírico PM7, que é rápido o suficiente para ser aplicado a proteínas inteiras e seus complexos. Todos os cálculos envolveram o RBD completo, usando a aproximação do contínuo para incluir o efeito do meio externo na minimização de energia, sem restrições estruturais. A proposta dos novos peptídeos foi baseada na química da troca enxofre-triazol (SuTEx), que permite seletividade para formação de ligações covalentes com resíduos de tirosina. Os SAPs foram modificados pela incorporação de grupos ogiva sulfonil-triazol, além de um novo grupo ogiva proposto fosfonil-triazol, de modo a elevar a eficiência da interação por meio de ligações covalentes. Dados de ∆Hint calculados revelaram a mesma tendência que a Kd determinada experimentalmente para SAP1, SAP2 e SAP6, e confirmam o peptídeo SAP1 tanto nativo quanto com modificações do tipo SuTEx como melhor candidato a ligante do RBD, seguido pelos SAPs 6 e 2, nesta ordem. Também foi observado que os complexos covalentes formados pelo SAP1 com grupos ogiva sulfonil-triazol demonstraram ser mais estáveis entalpicamente, indicando uma maior tendência de serem formados e persistirem no meio em que foram estudados do que aqueles contendo grupos ogiva fosfonil-triazol.