Desenvolvimento de modelos empíricos de predição da atividade de inibidores da enzima acetilcolinesterase de Torpedo californica e de Aedes aegypti utilizando o método semi-empírico - Silva, Daniel Rosa da (2014)
A acetilcolinesterase (AChE) desempenha papéis importantes na neurotransmissão colinergética central e periférica. Os inibidores da AChE (IAChE) têm aplicação como fármacos e são as principais substâncias hoje licenciadas para o tratamento específico da doença de Alzheimer (DA). A DA é uma desordem neurodegenerativa, de grande impacto sócio-econômico, responsável por 50-60% do número total de casos de demência entre pessoas acima de 65 anos. Embora IAChE irreversíveis em geral não sejam usados com fins medicinais em seres humanos, é comum o seu uso no controle de vetores de doenças, especialmente as transmitidas por mosquitos, com é o caso da dengue. A dengue é um dos principais problemas de saúde pública no mundo. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que 50-100 milhões de pessoas se infectem anualmente, em 100 países. O objetivo deste estudo foi o desenvolvimento de modelos empíricos de previsão da atividade de séries de compostos sintéticos na inibição da AChE. Para isso foram utilizados dados de atividade de inibição da AChE de Torpedo californica por compostos mesoiônicos e derivados da harmana, sintetizados por grupos de pesquisa da UFRRJ, e por β-carbolinas bivalentes, obtidos da literatura. O mesmo procedimento foi aplicado para o desenvolvimento de um modelo empírico aplicável para a previsão da atividade de β-carbolinas bivalentes na inibição da AChE de Aedes aegypti. O procedimento geral envolveu o uso de método de docking molecular para a geração das estruturas dos complexos entre os ligantes e as enzimas, seguido de cálculos de entalpias de interação em fase gasosa por métodos quânticos semi-empíricos. Para a AChE de Aedes aegypti foi necessária a construção prévia de um modelo comparativo da estrutura 3D desta enzima. Os dados de entalpia de interação foram combinados com determinações da energia livre ou da entalpia de solvatação dos ligantes e com estimativas das perdas entrópicas dos ligantes no processo de interação com a enzima para a proposição de equações empíricas de previsão das atividades por ajuste por correlação múltipla aos dados experimentais disponíveis. Em relação à AChE de T. californica, foi possível encontrar três equações com boas correlações uma para cada classe de compostos, que puderam de forma adequada determinar a inibição através dos descritores de energia. A partir da análise das estruturas dos complexos obtidos com os mesoiônicos e das equações de previsão de xvii atividade correspondentes, foram propostos dois protótipos neste trabalho e suas atividades foram previstas. As duas moléculas foram previstas como mais ativas que as moléculas anteriores (que deram origem aos protótipos), indicando que as modificações foram adequadas. Para a AChE de Ae. aegypti também foi possível encontrar uma equação com uma boa correlação com as atividades das β-carbolinas bivalentes, que pode de forma adequada determinar a inibição através dos descritores de energia. Foi proposto um protótipo da β-carbolina bivalente neste trabalho, aplicando-se o conceito de restrição conformacional, e sua atividade foi prevista. A molécula proposta foi prevista como mais ativa que a molécula que deu origem ao protótipo.