ESTUDO DA PROTEÍNA PRECURSORA DO AMILOIDE E SEUS METABÓLITOS NA PLASTICIDADE INDUZIDA E EM MODELO DA DOENÇA DE ALZHEIMER - Heringer, Pedro Vinícius Bastos (2025)
A Proteína Precursora Amiloide (APP) é essencial para processos biológicos como sinaptogênese, sobrevivência, crescimento celular e plasticidade sináptica. A clivagem proteolítica da APP pela via amiloidogênica, acarreta na formação do Aβ, constituinte das placas senis, marcadores da doença de Alzheimer (DA). Na via não-amiloidogênica, ocorre a formação da sAPPα, peptídeo relatado com propriedades neurotróficas. Nos últimos anos, nosso grupo vem buscando compreender o papel da APP na plasticidade do sistema nervoso central utilizando a via retinocolicular de roedores como modelo de estudo. Nossos dados mostraram que animais submetidos à enucleação monocular (EM) no DPN10 apresentaram uma diminuição da APP e um aumento da sAPPα no CS, principalmente 24h após a cirurgia. Tais resultados mostraram um envolvimento desse peptídeo solúvel com a resposta plástica causada pela EM nas camadas visuais do CS. Posteriormente decidimos investigar os efeitos da inibição da ADAM10, principal enzima formadora de sAPPα, sobre a distribuição das projeções retinocoliculares ipsolaterais de animais enucleados. Ratos (Lister Hooded) foram submetidos ao implante intracraniano de Elvax contendo o inibidor da ADAM10, GI204523X (Tocris), ou veículo DMSO no DPN7. No DPN10, a EM foi realizada e a distribuição dos terminais ipsolaterais foi examinada em cortes cerebrais coronais após injeção intraocular de HRP. Nossos resultados anteriores revelaram uma expansão dos terminais retinianos para porções mais dorsais da superfície visual do CS no grupo sem implante de Elvax. Esse efeito foi abolido nos animais que receberam o GI204523X na concentração de 10mM. Neste contexto, este trabalho visa investigar o impacto do bloqueio da atividade da ADAM10 no conteúdo das principais proteínas da via não amiloidogênica e vias de sinalização após a EM e identificá-las no modelo animal da DA APP/PS1. As análises de Western Blot mostram uma redução na atividade da ADAM10 e nos níveis de sAPPα nas camadas visuais do CS. Nos transgênicos identificamos a APP, ADAM10 e sAPPα, bem como a GSK3β no CS desses animais. Nossos dados demonstram que a inibição da ADAM10 através do Elvax impede reorganização das projeções ipsolaterais dos animais enucleados, combinando com uma redução da sua atividade e consequente diminuição da sAPPα, revelando o impacto desse peptídeo na plasticidade do sistema visual. Tais proteínas também foram identificadas no CS dos animais modelo da DA, sugerindo uma possível relação com as manifestações visuais precoces no curso da doença.