Mecanismos de resistência aos inibidores da tirosina quinase BCR-ABL no tratamento da leucemia mielóide crônica - Rodrigues, Beatriz de Mello (2024)
A leucemia mieloide crônica (LMC) é caracterizada pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), que se forma devido à translocação recíproca dos braços longos dos cromossomos 9 e 22 (t(9;22)). Como resultado dessa translocação, há a formação do gene de fusão BCR::ABL1 que codifica uma proteína com atividade tirosina quinase que desregula vias de transdução de sinais ligadas à proliferação, apoptose e diferenciação celular. Os principais exames para identificação da doença são os citogenéticos e os moleculares, como a técnica de hibridização in situ por fluorescência (FISH), análise do cariótipo e a técnica da transcriptase reversa seguida da reação em cadeia da polimerase quantitativa (RT-qPCR). A evolução natural da LMC foi alterada a partir do desenvolvimento dos inibidores de tirosina quinase (TKIs) que permitiram uma melhora significativa na resposta ao tratamento dos pacientes com LMC. No entanto, em alguns pacientes com LMC, a perda da eficácia desses fármacos tornou-se uma problemática, pois contribui para a progressão da doença e piora do prognóstico. Este trabalho tem como objetivo realizar uma revisão sobre os mecanismos de resistência aos inibidores da tirosino quinase BCR-ABL no tratamento da LMC descritos na literatura científica. A resistência aos inibidores de BCR-ABL pode ser subdividida entre mecanismos dependentes e independentes de BCR-ABL. A ocorrência das mutações pontuais no domínio quinase de BCR-ABL são o principal mecanismo dependente de BCR-ABL, como é o caso da mutação T315I, que é altamente resistente à maioria dos fármacos. Além das mutações no gene BCR::ABL1, diversos mecanismos independentes de BCR-ABL estão associados com a resistência aos TKIs e são relacionados com a presença de polimorfismos, alteração da atividade e expressão de transportadores de captação e efluxo de fármacos, enzimas do complexo das citocromo peroxidase 450 (CYP450), além da ativação de vias de sinalização alternativas. Dessa forma, analisar os mecanismos de resistência aos TKIs é fundamental para que haja o desenvolvimento de novos métodos de diagnóstico e fármacos mais específicos com o objetivo de garantir a remissão total da doença.