Estudo do efeito da atorvastatina na mucosites oral induzida por 5-fluorouracil em hamsters. - Caroline Addison Carvalho Xavier (2010)
A mucosite oral (MO) Ã um efeito colateral freqÃente e dose limitante da terapia do cÃncer, caracterizada por intensa reaÃÃo inflamatÃria na mucosa e formaÃÃo de Ãlceras na cavidade orofarÃngea. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da atorvastatina (ATV), droga utilizada para reduzir os nÃveis sÃricos de colesterol e que tem atividade antiinflamatÃria, na mucosite oral induzida por 5-fluorouracil (5-FU) em hamsters Golden Sirian. A mucosite oral foi induzida pela administraÃÃo intraperitoneal (i.p.) de 5-FU no 1Â e 2Â dias do experimento (60 e 40 mg/kg, respectivamente), com subseqÃentes escoriaÃÃes na mucosa jugal, no quarto dia. Os animais foram tratados intraperitonealmente (i.p.) com ATV 1, 5 ou 10 mg/kg ou salina ou salina/etanol 5% vol/vol 30 minutos antes de cada injeÃÃo do 5-FU e diariamente por 5 ou 10 dias. Os animais foram sacrificados no 5Â ou 10Â dia e amostras de mucosa jugal e dos principais ÃrgÃos vitais foram coletados para anÃlise histopatolÃgica. A determinaÃÃo dos nÃveis de TNF-α, IL-1β, nitrito, grupos sulfidrilas nÃo proteicos (NP-SH), ensaio da mieloperoxidase (MPO), imunohistoquÃmica para TNF-α, Ãxido nÃtrico sintase induzida (iNOS), NF-KB-p50, NF-kB-p50 NLS (sequÃncia de localizaÃÃo nuclear) e a expressÃo do NF-kB-p50 por Western Blot foram outros parÃmetros avaliados em amostras coletadas da mucosa jugal dos animais. O sangue foi coletado para leucograma, anÃlise dos parÃmetros bioquÃmicos e anÃlise da bacteremia. Atorvastatina nas doses de 1 e 5 mg/kg reduziu o dano na mucosa e a inflamaÃÃo, bem como os nÃveis de citocinas, nitrito e a atividade da MPO no 5Â e 10Â dia da MO. Ademais, atorvastatina 1 e 5 mg/Kg diminuiu a marcaÃÃo imunohistoquÃmica para TNF-α, NOSi, NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS, bem como a expressÃo do NF-kB-p50 na mucosa jugal dos hamsters submetidos a MO, no 5Â dia. ATV 1 mg/Kg aumentou os nÃveis de NP-SH na mucosa jugal dos animais, quando comparado com os grupos 5-FU no 10Â dia da MO. A associaÃÃo de ATV 5 mg/Kg e 5-FU diminuiu a taxa de sobrevida, amplificou a leucopenia dos animais, aumentou os nÃveis sÃricos de transaminases e causou lesÃo hepÃtica. NÃs tambÃm detectamos a presenÃa de bacilos Gram negativos no sangue de 100% dos animais tratados com ATV 5mg/Kg + 5-FU. Esses resultados sugerem que a atorvastatina previne o dano na mucosa oral e a inflamaÃÃo associada com MO induzida por 5-FU, entretanto a combinaÃÃo de altas doses de ATV com 5-FU induz hepatotoxicidade, amplificaÃÃo da leucopenia e bacteremia, que merecem atenÃÃo e futuros estudos em humanos.