Investigação in silico da interação do monoterpeno 4-terpineol com o receptor GABA A. - BRAZ, Luana Camilla Cordeiro. (2016)
Considerando a lacuna atualmente existente nos tratamentos da Epilepsia, que são ineficazes em 30% dos casos, é necessária a busca de novos compostos. O monoterpeno 4-terpineol (4TRP) demonstra ação anticonvulsivante, sendo um potencial fármaco antiepiléptico. O surgimento de novas ferramentas da Bioinformática e da Biologia Computacional tem possibilitado avaliar in silico prováveis interações entre biomoléculas, tais como candidatos a fármacos e proteínas-alvo. Vários anticonvulsivantes atuam por meio de receptores do ácido γ-aminobutírico (aminoácido GABA) e, além disso, o sistema GABAérgico constitui um dos principais alvos estudados na Psicofarmacologia. A partir do indicativo experimental da interação do 4TRP com essa via, este trabalho teve como objetivo contribuir no estudo dos mecanismos de ação do 4TRP por meio do docking molecular com modelos tridimensionais de receptores do GABA tipo A (GABAARs). As estruturas dos enantiômeros do 4TRP foram obtidas na ZINC Database e foram utilizadas estruturas dos GABAARs obtidas por meio de modelagem comparativa. As simulações de docking molecular foram realizadas pelo programa AutoDock 4.2 configurado para uso do algoritmo genético lamarckiano com os parâmetros padrão. Os complexos gerados foram ranqueados em ordem crescente de energia, selecionados os dez primeiros para cada docking e analisados no programa Visual Molecular Dynamics. Para o GABAAR α1β2γ2, o (-)4TRP exibiu a menor energia livre de ligação de -6,25 kcal/mol, enquanto o (+)4TRP, -5,89 kcal/mol. Os melhores complexos sugeriram a interação do 4TRP na porção extracelular da subunidade γ2, indicando um possível sítio de ligação. Em concordância com dados experimentais previamente existentes, o sítio mostrou-se diferente daquele dos benzodiazepínicos. No docking molecular com a subunidade δ, foram obtidas para o (-) e (+)4TRP menores energias livres de ligação de -6,06 e -5,94 kcal/mol, respectivamente. A subunidade γ2 é expressa em seis subtipos do GABAAR já identificados, enquanto a subunidade δ forma quatro subtipos extrassinápticos do receptor e, a partir desses resultados, espera-se a interação do 4TRP com esses subtipos. A interação in silico do 4TRP com os GABAARs, em conjunto com a evidência experimental da relação do fármaco com o sistema GABAérgico e da sua atividade anticonvulsivante indicam que um possível mecanismo de ação do 4TRP no sistema nervoso relaciona-se às subunidades γ2 e δ dos GABAARs. Esses resultados poderão nortear futuros ensaios de investigação da ação do 4TRP e de outros anticonvulsivantes.