Action of new porphyrin conjugates with potential anti-malaria activity on membranes

• Main Author: Duarte, Sofia Inês Leal
• Publication Date: 2015
• Format: Master thesis
• Language: eng
• Source: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
• Download full: http://hdl.handle.net/10773/17308
• topic: Membranas (Biologia); Lípidos bioquímica clínica; Malária

A malária é uma doença negligenciada que afeta mais de 100 países e ameaça metade da população mundial. Esta doença é transmitida pela picada do mosquito Anopheles, causando a infeção dos glóbulos vermelhos. O parasita da malária, Plasmodium, pertence à família dos protozoários, sendo por isso um organismo eucariota. Durante a invasão dos eritrócitos, o parasita degrada hemoglobina para obter nutrientes, contudo é libertado o grupo heme que é tóxico para a membrana do mesmo. Para ultrapassar os efeitos tóxicos do grupo heme, o parasita converteo num pigmento insolúvel, a hemozoina. Análogos sintéticos de porfirinas podem ser usados como alternativa a combater a malária, uma vez que são estruturalmente idênticos ao grupo heme. Assim, o presente trabalho teve como objetivo a síntese de novos conjugados porfirínicos com fármacos já usados na prevenção da malária. Para isso usou-se a 5,10,15,20-tetrakis (pentafluorfenil) porfirina (TF5PP) (composto 1) como porfirina inicial e sintetizaram-se novos derivados porfirínicos formados por conjugação da porfirina com três fármacos diferentes já usados na prevenção da malária: a primaquina (composto 3), a mefloquina (composto 5) e o artesunato (composto 9). A reação de conjugação para os dois primeiros compostos teve como base uma reação de substituição nucleofílica. A síntese do último conjugado não foi alcançada com sucesso. Posteriormente, foram sintetizados os complexos de Fe(III) dos três compostos obtidos: 1, 3 e 5. Para avaliar a possível utilização destes conjugados monitorizou-se a peroxidação em lipossomas constituídos por dois fosfolípidos, 1,2-dimeristoil-sn-glicero-3- fosfocolina (dMPC) (lípido saturado) e a 1-palmitoil-2-linoleoil-3-fosfocolina (PLPC) (lípido insaturado). Os lipossomas foram incubados com os diferentes compostos, na presença e na ausência de H2O2, e a reação foi controlada por espectrometria de massa em modo positivo (ESI-MS). Através da razão [dMPC+H]+/[PLPC+H]+ foi possível avaliar a extensão da reação. Apenas os complexos de ferro dos compostos 1, 3 e 5 (respetivamente os compostos 2, 4 e 6) mostraram ter capacidade para oxidar a PLPC e na presença do composto 2 houve um maior aumento da razão [dMPC+H]+/[PLPC+H]+. Verificou-se que este composto na ausência de H2O2 é mais eficaz que os compostos 4 e 6, tanto na presença como ausência de peróxido de hidrogénio. Os produtos de oxidação obtidos na presença dos diferentes complexos mostraram a presença de um, dois e três átomos de oxigénio e a sua formação poderá ter sido mediada por espécies oxo de alta valência ou via peroxidação lipídica induzida por radicais.