Estudo das bases moleculares da cistinúria na população portuguesa - Lopes, Altina Maria dos Ramos (2009)
A cistinúria é uma doença genética autossómica recessiva com uma prevalência variável, afectando cerca de 1/7000 indivíduos. Caracteriza-se por um transporte deficiente de cistina e aminoácidos básicos (lisina, arginina e ornitina) através das células epiteliais dos túbulos renais proximais e do tracto gastrointestinal. A alta concentração de cistina no tracto urinário leva à formação de cálculos renais. O quadro clínico desenvolvido pelos doentes é resultante da urolitíase cursando com cólicas e infecções urinárias de repetição, evoluindo por vezes para insuficiência renal. Com base na excreção dos aminoácidos básicos e cistina definem-se dois tipos de fenótipo: tipo I e tipo não I. Os heterozigotos tipo I têm aminoacidúria normal, enquanto os heterozigotos do tipo não I têm, habitualmente, excreção aumentada cistina e aminoácidos básicos. Nos últimos anos foi proposta uma nova classificação de cistinúria baseada nos aspectos genéticos da doença: cistinúria tipo A, causada por mutações no gene SLC3A1 (localizado em 2p16.3-21 e codificante da subunidade rBAT), tipo B, causada por mutações no gene SLC7A9 (localizado em 19q12- 13.1 e codificante da subunidade b0,+AT) e tipo AB, com hereditariedade digénica. A prevalência dos tipos A e B é semelhante, mas o tipo AB tem uma frequência muito baixa, pelo que persistem dúvidas quanto à herança digénica. O objectivo deste trabalho consistiu no levantamento das famílias portuguesas com cistinúria e no estudo das bases moleculares da cistinúria na nossa população, a fim de se estabelecer um diagnóstico definitivo nos casos, estabelecer uma relação entre a excreção de aminoácidos e determinados genótipos, possibilitar a identificação de genótipos de risco de nefrolitíase e compreender melhor a patologia. A amostra seleccionada para este estudo incluiu 12 doentes e respectivos familiares com diagnóstico clínico e/ou bioquímico de cistinúria. Foi utilizada uma amostra de urina para estudo do perfil dos aminoácidos por cromatografia líquida de troca-iónica e DNA genómico para realizar o estudo molecular dos genes SLC3A1 e SLC7A9. Em três famílias também foi efectuada uma análise ao c.DNA. Foram detectadas 15 alterações na sequência do gene SLC3A1, cinco das quais novas, sendo três patogénicas c.611-2A>C (mutação de splicing), c.1190A>C (ou p.Y397C) e c.15997>A (ou p.Y533N) ambas mutações missense; e duas variações consideradas não patogénicas c.*70A>G e c.1136+44G>A. No gene SLC7A9 foram encontradas 24 alterações de sequência, três das quais não tinham sido previamente descritas na literatura: duas correspondem a substituições por codões homólogos c.216>T (ou p.C72C) e c.1119G>A (ou p.S373S), e uma localizada na extremidade 3’- c*82C>T. A identificação das bases moleculares da cistinúria na população portuguesa irá proporcionar conhecimento científico que contribuirá para o melhor reconhecimento da patologia e oferecer informação complementar para o aconselhamento genético e um diagnóstico definitivo às famílias.