Polimorfismos nos genes NAT2, CYP2E1, GSTT1, GSTM1 e ABCB11 e hepatotoxicidade induzida pela isoniazida - Carvalho, Maria Teresa Penetra Moura de (2012)
A isoniazida (INH) é essencial ao tratamento da tuberculose mas é, igualmente, um dos fármacos mais frequentemente associados a episódios de hepatotoxicidade (HT) graves, por vezes fatais. A suscetibilidade individual a este efeito secundário é um fenótipo multifatorial na dependência de fatores genéticos e não genéticos. A identificação dos fatores genéticos envolvidos pode contribuir para a individualização e otimização da terapêutica. A variabilidade individual dos níveis séricos da INH é determinada essencialmente por polimorfismos da N-acetiltransferase, codificada pelo gene NAT2. A genotipagem do NAT2 permite a identificação dos vários haplótipos, possibilitando a classificação dos indivíduos em acetiladores lentos (AL), de elevado risco para HT, acetiladores intermédios (AI) e rápidos (AR). Outras enzimas polimórficas intervenientes são o citocromo P-450 2E1 (CYP2E1), que converte a INH em metabolitos tóxicos, e as glutationas S-transferases (GST), que para além de contribuírem para o metabolismo da INH também estão envolvidas a resposta do hepatócito à agressão. Assim, a homozigotia para os alelos wild-type, de elevada atividade funcional para o gene CYP2E1 (CYP2E1 *1A/*1A), e variantes genéticas com perda de função correspondentes a delecção em homozigotia para os genes GSTT1 e GSTM1 poderão constituir genótipos de risco. Fatores genéticos que afetem os sistemas de transporte biliar, como a variante missense V444A que confere diminuição da atividade da proteína de transporte de sais biliares (BSEP), codificada pelo gene ABCB11, têm sido associados a lesão hepática medicamentosa colestática pelo que também podem estar envolvidos. Este estudo foi apresentado através de uma comunicação oral no 3º Congresso de Pneumologia do Centro (Carvalho et al., 2012) e teve como principais objetivos: (i) conhecer as frequências dos genótipos de risco dos genes NAT2, CYP2E1, GSTT1, GSTM1 e ABCB11 numa população portuguesa de doentes com TB; (ii) verificar a associação entre os genótipos/fatores ambientais de risco e a HT induzida pela INH; (iii) Analisar os possíveis benefícios da individualização da dosagem da INH por genotipagem prévia dos doentes. O estudo envolveu 109 doentes com tuberculose pulmonar, 31 dos quais com hepatotoxicidade (28.4%) e destes, 16 desenvolveram hepatites tóxicas e/ou foram sujeitos a transplante hepático (14.68%). Onze polimorfismos do gene NAT2 foram analisados por sequenciação direta, permitindo a identificação dos vários haplótipos. Os polimorfismos dos genes CYP2E1 e ABCB11 foram analisados por PCR-RFLP e as deleções em homozigotia dos genes GSTT1 e GSTM1 foram identificadas por PCRmultiplex. Os resultados mostraram que, nenhum dos fatores não genéticos conhecidos, como idade, hábitos alcoólicos ou doença hepática prévia, se correlacionavam com a ocorrência de HT. Com a exceção do gene GSTT1, os genótipos de suscetibilidade foram frequentes. Indivíduos com o fenótipo AL (52.29%) apresentam uma suscetibilidade à ocorrência de HT significativamente maior quando comparados com indivíduos AI e AR (p=0.01; OR= 3; 95%IC=1.23-7.35). No entanto, não houve uma associação significativa para os polimorfismos dos genes CYP2E1, GSTM1 e GSTT1. Pela primeira vez, propôs-se mostrar a associação entre a variante V444A, do gene ABCB11, e a ocorrência desta complicação, tendo-se verificado uma curiosa relação entre esta variante e a suscetibilidade a HT no sexo feminino, embora sem significado estatístico. As causas da HT permanecem obscuras, pelo que serão precisos estudos em grandes amostras populacionais que evidenciem a influência genética neste fenótipo complexo. Há, ainda, a necessidade de estudos prospetivos que avaliem a utilidade da genotipagem na previsão deste efeitos adversos e na individualização da dosagem da INH.