Topoisomerases do tipo II como alvos terapêuticos para a terapêutica anticancerígena - Santos, Daniela Felício dos (2022)
As neoplasias estão entre as principais causas de morte do século XXI e caracterizam-se pelo aparecimento de células que crescem de forma descontrolada e indefinida. O risco de desenvolvimento de neoplasia, seja qual for a sua localização, aumenta na presença de fatores tais como a imunosupressão, que pode estar relacionada com o stress, com a idade e/ou com a administração de determinados fármacos, sendo exemplo disso os corticosteroides, antibacterianos, entre outros. O desenvolvimento de fármacos antineoplásicos seletivos e seguros permanece um dos maiores desafios da Química Farmacêutica. As topoisomerases de ADN são enzimas nucleares ubíquas envolvidas nos processos de regulação do estado topológico do ADN, que apresentam um aumento da sua atividade em vários tipos de cancro, podendo mesmo funcionar como biomarcadores. Desta forma, as topoisomerases são consideradas alvos terapêuticos para a terapia anticancerígena, sendo de especial interesse o desenvolvimento de inibidores de topoisomerases que possam ser utilizados. Os inibidores das topoisomerases, nomeadamente os do tipo II, são utilizados para o tratamento de vários tipos de cancro e podem ser divididos, de acordo com o seu mecanismo de ação, em venenos de topoisomerases, como a doxorrubicina e o etopósido, e em inibidores catalíticos, como a merbarona. Contudo, apesar de serem amplamente prescritos, estes fármacos estão associados à possibilidade de desenvolvimento de efeitos colaterais graves, como cardiotoxicidade e neoplasia secundária iatrogénica, levando ainda ao desenvolvimento de resistências. Estas limitações suscitam a necessidade de desenvolver novas estratégias que permitam uma melhor eficácia terapêutica, sendo exemplos a terapia combinada, a síntese de fármacos com mais do que um alvo terapêutico e ainda a utilização de moléculas orgânicas como modeladores enzimáticos. Ao longo desta dissertação será apresentada uma revisão crítica do estado da arte no desenvolvimento e otimização de inibidores de topoisomerases.