A função vascular e endotelial na doença de Kawasaki a longo prazo - Pereira, Maria de Fátima Ferreira Pinto Fernandes (2017)
RESUMO: Introdução - A doença de Kawasaki (DK) é uma vasculite multissistémica autolimitada, afecta predominantemente crianças do género masculino abaixo dos 5 anos de idade e atinge preferencialmente as artérias coronárias, sendo o desenvolvimento de aneurismas a principal complicação na fase aguda. Ocorre a nível mundial em crianças de todas as etnias, com diferentes taxas de incidência, provavelmente por condicionalismos genéticos. Desconhecem-se as taxas de incidência e prevalência na população portuguesa por falta de estudos epidemiológicos nacionais. O prognóstico a longo prazo das complicações cardiovasculares é conhecido e depende da remodelagem das lesões coronárias. Na ausência de compromisso coronário considera-se existir bom prognóstico, suspendendo-se o seguimento destes doentes a curto / médio prazo. Neste grupo, vários investigadores demonstraram que as artérias coronárias são morfologicamente normais a longo prazo, pelo menos angiograficamente. Todavia, questiona-se quer a normal funcionalidade do endotélio vascular, quer o contributo da DK como precursor da aterosclerose. A função vascular pode ser avaliada estudando a função endotelial, a rigidez da parede arterial, a espessura da íntima-média das carótidas e o perfil lipídico. A fisiopatologia da disfunção vascular na DK depende do processo inflamatório e angiogénico associado à vasculite e pode ser caracterizado pelo perfil dos factores de necrose tumoral alfa (TNF-α), de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e concentração do óxido nítrico (NO), entre outros. Este estudo decorreu em duas fases: (fase 1) estudo epidemiológico da DK em Portugal; (Fase 2.a) avaliação da função vascular na DK a longo prazo em comparação com controlos saudáveis; (Fase 2.b) investigação do perfil sérico do TNF-α, VEGF e NO nos mesmos grupos. Objectivos - Fase 1. Descrever a epidemiologia e a incidência e prevalência da DK em crianças hospitalizadas em Portugal num período de 12 anos, entre 2000 e 2011; Fase 2.a. Avaliar a função vascular em adolescentes e jovens adultos longo prazo após a DK, sem atingimento coronário nem outros factores de risco cardiovasculares; Fase 2.b. Estudar o perfil sérico das citocinas TNF-α, VEGF e do NO na mesma população e sua relação com o estado da função vascular. População e Métodos - Fase 1. Estudo retrospectivo dos indivíduos com idade inferior a 20 anos hospitalizados em Portugal com o diagnóstico principal de DK, entre 2000 e 2011. Fez-se uma pesquisa na base de dados nacional dos grupos de diagnóstico homogéneo (GDH) dos doentes hospitalizados com o código 446.1 (DK) da International Classification of Diseases, ninth revision, Clinical Modification (ICD9-CM). Para o cálculo das taxas de incidência e prevalência utilizaram-se os dados populacionais do Census 2011. Os dados do internamento hospitalar foram extraídos de forma anónima, analisando-se: número de doentes, grupo etário, género, resultado, demora hospitalar, ano, região e complicações cardíacas. Os doentes foram estratificados em quatro grupos etários: <5 (este subdividido em <1 e 1-4 anos); 5-9; 10-14; 15-19 anos de idade. As regiões consideradas foram: Norte, Centro, Lisboa, Alentejo e Algarve. As taxas de incidência e prevalência foram expressas por 100.000 crianças, utilizando os dados equivalentes do Census 2011. Fase 2a. Estudo prospectivo para avaliação da função vascular em dois grupos de indivíduos: Grupo Kawasaki, constituído por 43 sujeitos com idade> 11 anos e diagnóstico de DK> 5 anos sem compromisso coronário ou outros factores de risco cardiovascular; Grupo controlo, constituído por 43 indivíduos idênticos e saudáveis. A investigação foi cega para os investigadores. Todos os sujeitos foram avaliados do ponto de vista clínico e analítico, em particular o perfil lipídico e a Proteína C Reactiva. A função vascular foi estimada por tonometria arterial periférica, em duas avaliações (separadas de 3 a 4 semanas), obtendo-se o índice de hiperemia reactiva (RHI) que foi utilizado para definir disfunção endotelial e o índice de aumento (AI) que determinou o estado de rigidez arterial; e por ultra-sonografia para avaliar a espessura da íntima-média das carótidas (IMT) e alterações morfológicas (placas) ou do fluxo. Compararam-se os resultados entre ambos os grupos. Efectuou-se uma análise de regressão multivariada para determinar a relação entre a DK, a disfunção endotelial e o IMT aumentado com os diferentes parâmetros. Fase 2b. Estudo prospectivo, cego para os investigadores, do perfil sérico do TNF-α, VEGF, NO endógeno e seus metabólitos (nitritos e nitratos) nos indivíduos dos grupos Kawasaki e controlo e sua relação com a disfunção endotelial. As características clínicas, o perfil lipídico, as variáveis da função vascular e os resultados do TNF-α, VEGF e NO foram comparadas entre os dois grupos estudados e entre os que tinham disfunção endotelial. Efectuou-se uma análise de regressão multivariada para determinar a relação entre a DK, a disfunção endotelial, o IMT e os valores dos parâmetros analíticos estudados. Resultados - Fase 1. Em 12 anos ocorreram 533 hospitalizações em 470 doentes com DK, efectuaram-se 63 transferências inter-hospitalares e não se registaram recidivas. A idade média de admissão foi de 2,8 anos com predomínio do género masculino (61%). Maioritariamente ocorreu em crianças com idade <5 anos (83%) e destes em 23% de lactentes com <1 ano; apresentou sazonalidade com pico nos meses de inverno e primavera e com predominância nas regiões mais densamente povoadas. A incidência média anual foi de 6,5/100.000 crianças com <5 anos; 4,5/100.000 crianças com <1 ano e 7,8/100.000 para crianças com idade entre 1-4 anos. A prevalência média da DK na população portuguesa foi de 1,85/100.000 indivíduos. Os aneurismas coronários ocorreram em 8,5% dos doentes, sendo mais prevalentes no género masculino (3,4/1) e em idades inferiores (média 1,9 anos). A mortalidade verificada foi de 0,4%. Fase 2a. Os indivíduos de ambos os grupos não diferiram significativamente quanto ao género, idade, peso, altura, índice de massa corporal e pressão arterial. A DK ocorreu em média 15,8 anos antes do estudo. Os dois resultados da tonometria demonstraram boa correlação (RHI_1 RHI_2 = 0,958; p <0,001). O grupo Kawasaki apresentou nas duas avaliações (RHI_1 e RHI_2), valores significativamente inferiores aos verificados no grupo controlo (1,59 e 1,62 vs 1,98 e 2,01; p <0,001). Constatou-se disfunção endotelial em 79,06% do grupo Kawasaki e em 18,6% do grupo controlo. O índice de rigidez arterial (AI) foi idêntico em ambos os grupos (-4,5±7% e -4±8% vs -5±9% e -4,5±9% p = 0,61 e p = 0,63). O IMT médio foi superior no grupo Kawasaki, mas sem significado estatístico (carótida esquerda: 0,447±0,088 vs 0,443±0,059; p = 0,93; carótida direita: 0,441±0,073 vs 0,438±0,058; p = 0,89). Não se observaram placas ou anomalias do fluxo nas carótidas. O perfil lipíco e a PCR foram semelhantes em ambos os grupos. Na análise multivariada o principal factor associado à DK foi um RHI anormal (OD – 16,5; IC 95%; [5,7 – 47,8]; p <0,001) assim, um sujeito com DK tem 16,5 vezes mais risco de ter disfunção endotelial do que os controlos saudáveis. Fase 2b. Na população estudada as concentrações de TNF-α e de VEGF foram mais elevadas nos indivíduos que tiveram DK (1,665±1,230pg/ml vs 1,348±0,584pg/ml; p = 0,713 e 245,763 ± 181,674 pg/ml vs 225,819 ± 216,828 pg/ml; p = 0,361, respectivamente). Quando se comparam os resultados apenas nos indivíduos que tinham disfunção endotelial os resultados foram idênticos, mantendo ausência de significado estatístico. Os níveis de nitratos e nitritos foram ligeiramente inferiores nos sujeitos com DK (27,827 ± 14,875 μM/L vs 31,009 ± 20,076 μM/L; p = 0,492) e na presença de disfunção endotelial, mantendo-se estatisticamente sem significado. O principal parâmetro associado à DK foi o VEGF aumentado (OD – 1,36; IC 95%; [0,69 – 3,74]; p = 0,431), seguido do TNF-α aumentado (OD – 1,13; IC 95%; [0,52 – 2,77]; p = 0,77). Após a DK um sujeito que tenha disfunção endotelial tem 1,6 vezes mais risco de ter aumento do VEGF e 1,3 vezes maior risco de ter uma concentração de NO diminuída em relação aos controlos saudáveis. Conclusões - Este é o primeiro trabalho epidemiológico a longo prazo realizado em Portugal sobre doença de Kawasaki em doentes que requereram hospitalização. A incidência média anual foi de 6,5 casos / 100.000 crianças com idade inferior a 5 anos. As incidências máximas ocorreram na faixa etária entre 1 e 4 anos, sendo em média de 7,8 casos / 100.000 crianças. Teve predilecção pelo género masculino e sazonalidade nos meses de inverno / primavera. Apesar das limitações do estudo, os dados obtidos são consistentes com os de estudos europeus idênticos para caucasianos. As crianças com DK podem ter sequelas a longo prazo, mesmo quando não têm atingimento coronário na fase aguda. Identificámos disfunção endotelial em 79% dos indivíduos que tiveram DK, quando comparados com controlos idênticos nos quais apenas se verificou disfunção em 18%. Não encontramos alterações sugestivas de aterosclerose precoce ou subclínica. A DK revelou-se um preditor a longo prazo de disfunção endotelial, verificando-se que após esta doença um indivíduo tem 16,5 vezes mais risco de ter disfunção endotelial do que um sujeito saudável. Na nossa investigação, obtivemos também um aumento da concentração sérica do TNF-α e do VEGF e uma redução dos níveis séricos de nitritos e nitratos relativamente aos controlos saudáveis. Estas alterações mantiveram-se com discreta acentuação nos indivíduos que apresentaram disfunção endotelial. Apesar da ausência de significado estatístico, o perfil das citocinas estudadas e do NO é compatível com alterações subclínicas e subtis do equilíbrio inflamatório a longo prazo nestes doentes, certamente dependentes da predisposição genética da população estudada. As crianças com DK, com ou sem anomalias das artérias coronárias, parecem ter um perfil cardiovascular mais adverso, sendo aconselhável um seguimento cardiovascular prolongado e aconselhamento preventivo, quer esporádico quer seriado. Se este perfil é a causa ou a consequência de uma função endotelial anormal ainda não foi demonstrado.