Aspetos estruturais e funcionais do complexo telómero/telomerase - Lemos, Carla Alexandra Ribeiro Cerqueira de (2015)
Os telómeros são estruturas nucleoproteicas heterocromáticas de comprimento variável presentes nas extremidades dos cromossomas. Os telómeros, conjuntamente com a telomerase, permitem ultrapassar a limitação replicativa dos segmentos terminais de DNA que se verifica na maioria das células humanas somáticas e que está associada à diminuição do comprimento do DNA telomérico em cada divisão celular. As estruturas cromossómicas teloméricas são constituídas por longas extensões de repetições hexaméricas 5’-TTAGGG-3’ de cadeia dupla e por um complexo proteico específico designado por shelterin. As sua principais funções incluem a proteção das extremidades dos cromossomas contra uma eventual fusão ou degradação prematura da molécula de DNA, regulação da síntese de DNA telomérico e regulação/manutenção do comprimento do telómero. Os telómeros de mamíferos são transcritos por ação da RNA polimerase II a partir de vários loci subteloméricos e as moléculas de RNA produzidas são constituídas por um número variável de repetições da sequência 5’-UUAGGG-3’. A sua associação ao telómero ocorre através da formação do segmento híbrido RNA-DNA ou da interação de ribonucleoproteínas específicas. Apesar da função deste transcripto ainda não estar completamente estabelecida, várias evidências sugerem a sua participação no processo de regulação do comprimento dos telómeros através de vários mecanismos: inibição da atividade da telomerase, ativação de exonucleases, regulação do nível de eucromatina e/ou atuação como fator de proteção. A telomerase é um complexo ribonucleoproteico constituído por uma parte central, que inclui a subunidade catalítica com atividade de transcriptase reversa, e por RNA, que representa a sequência molde para a síntese do DNA telomérico. A sua biossíntese, maturação e atividade catalítica estão relativamente bem caracterizadas. A base molecular para a regulação da atividade da telomerase é complexa e envolve vários níveis de controlo, principalmente transcripcional. No entanto, existem diversas evidências que sugerem que a enzima é também submetida a processos de controlo pós-trancripcional e pós-traducional. Dada a relação observada entre o comprimento do DNA telomérico e processos celulares aparentemente antagónicos tais como o envelhecimento e a tumorigénese, pretende-se com o presente trabalho de revisão bibliográfica caracterizar os principais aspetos estruturais e funcionais do complexo telómero/telomerase e compreender o seu papel na manutenção do comprimento dos telómeros. Adicionalmente, é explorada a importância do conhecimento sobre a biologia molecular e celular deste complexo para a identificação e o desenvolvimento de novas abordagens para a prevenção do envelhecimento ou do cancro.