The Influence of Lysosomal Injury in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Rodrigues, Ânia Isabel Correia
Data de Publicação: 2024
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/10316/117449
Resumo: Dissertação de Mestrado em Investigação Biomédica apresentada à Faculdade de Medicina
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spelling The Influence of Lysosomal Injury in Transthyretin Amyloid CardiomyopathyA Influência do Dano Lisossomal na Miocardiopatia Amiloide por Transtirretina.Lysosomal InjuryLysosomal Damage-ResponseLysosomal ExocytosisCardiac AmyloidosisTransthyretinLesão LisossomalResposta ao Dano LisossomalExocitose LisossomalAmiloidose CardíacaTranstirretinaDissertação de Mestrado em Investigação Biomédica apresentada à Faculdade de MedicinaTransthyretin cardiac amyloidosis (ATTR-CA) is a slow progressive disorder, characterized by fibrosis, inflammation, cardiac stiffening, arrhythmia, and progression to heart failure (HF). The lack of suitable diagnostic tools led to the underestimation of ATTR-CA incidence; however, more recent studies demonstrate that 13% of HF with preserved ejection fraction (HFpEF) patients and 16% of aortic stenosis (AS) patients present ATTR-CA. Although ATTR-CA is associated with the cardiac interstitial deposition of aggregated/fibrillar transthyretin (TTR), premature cardiac cell dysfunction is believed to precede TTR accumulation. However, the exact mechanisms underlying ATTR-CA are still scarce, which has hampered the development of therapies to efficiently tackle the disease.In this work, we propose that age-associated proteostasis dysregulation, together with gradual and cumulative overload of lysosomes with internalized TTR, favors the progressive accumulation of dysfunctional lysosomes. Consequently, as a cellular response to damaged lysosomes, TTR-loaded cells can upregulate lysosomal exocytosis, which can contribute to extracellular matrix (ECM) remodeling and sustain a vicious feedforward cycle of amyloid deposition. To address these intertwined questions, we used cell-based approaches resorting to human Cardiac Fibroblasts (cFB). The results obtained in this study show that pathological forms of TTR (aggregates/oligomers) can be internalized by cFB inducing loss of lysosomal membrane integrity and function. Furthermore, it is also found that these forms of TTR elicit alterations in the cellular response to lysosomal damage, affecting both cellular repair mechanisms and the degradation of damaged lysosomes. Importantly, we observe an increase of Lysosome-Associated Membrane Protein 1 (LAMP1), a lysosomal membrane protein, at the cell surface after cFB exposure to pathological forms of TTR, revealing that lysosomal exocytosis is triggered by TTR-induced lysosomal damage, a process that is potentiated by Connexin43. This work brings important new insights into the intricate interactions between lysosomes and ATTR-CA, seeking to shed light on its physiopathology, thus opening new avenues for therapeutic interventions.A amiloidose cardíaca por transtirretina (ATTR-CA) é uma doença de progressão lenta, caracterizada por fibrose, inflamação, rigidez cardíaca, arritmia e progressão para insuficiência cardíaca (IC). A falta de ferramentas diagnósticas adequadas subestimou a incidência da ATTR-CA; no entanto, estudos mais recentes demonstram que 13% dos pacientes com IC com fração de ejeção preservada (ICFEp) e 16% dos pacientes com estenose aórtica (EA) apresentam ATTR-CA. Embora a ATTR-CA esteja associada à deposição intersticial cardíaca de transtirretina (TTR) agregada/fibrilar, acredita-se que a disfunção precoce das células cardíacas preceda a acumulação de TTR. Contudo, os mecanismos exatos subjacentes à ATTR-CA ainda são pouco estudados, o que tem dificultado o desenvolvimento de novas terapias. Neste trabalho, propomos que a desregulação da proteostase associada à idade, em conjunto com a sobrecarga gradual e cumulativa dos lisossomas que contêm TTR internalizada, favorece a acumulação progressiva de lisossomas disfuncionais. Consequentemente, como resposta celular aos lisossomas danificados, as células que contêm TTR podem aumentar a exocitose lisossomal, contribuindo para a remodelação da matriz extracelular (MEC) e sustentando um ciclo vicioso de deposição amiloide. Para responder a esta questão, utilizámos abordagens celulares, recorrendo a fibroblastos cardíacos (cFB) humanos. Os resultados obtidos neste estudo demostram que as formas patológicas de TTR (agregados/oligómeros) são internalizadas pelos cFB, induzindo perda de integridade da membrana e função lisossomal. Além disso, verificou-se que essas formas de TTR induzem alterações na resposta celular ao dano lisossomal, afetando tanto os mecanismos de reparação celular quanto os mecanismos de degradação de lisossomas danificados. Importa destacar ainda que observámos um aumento da Lysosome-Associated Membrane Glycoprotein 1 (LAMP1), uma proteína da membrana lisossomal, na superfície celular após a exposição dos cFB às formas patológicas de TTR, revelando que a exocitose lisossomal é despoletada em resposta ao dano lisossomal induzido pela TTR. Demonstramos também que este processo é potenciado pela Conexina43.Esta tese traz novos insights importantes acerca das complexas interações entre os lisossomas e a ATTR-CA, procurando desvendar mecanismos da sua fisiopatologia e, assim, abrir novas possibilidades para intervenções terapêuticas.Universidade de Coimbra - This work was financed by the European Regional Development Fund (ERDF), through the Operational Program for Competitiveness Factors (COMPETE; under the projects POCI-01-0145-FEDER-007440, CENTRO-01-0145-FEDER-032179, CENTRO-01-0145-FEDER-032414; UIDP/04539/2020). Support to iLab – Microscopy and Bioimaging Laboratory - from PPBI-Portuguese Platform of BioImaging: POCI-01-0145-FEDER-022122 and CENTRO-04-3559-FSE-000142 was also provided.2024-10-212030-10-20T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttps://hdl.handle.net/10316/117449https://hdl.handle.net/10316/117449TID:203769503engRodrigues, Ânia Isabel Correiainfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-04-02T17:34:11Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/117449Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T06:11:23.582388Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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