Estratégias na Terapêutica Transfusional na Malária e Drepanocitose - Barra, A (2017)
Um mesmo mundo, diferentes realidades Apesar dos casos de malária, no mundo, terem diminuído de aproximadamente 40 milhões entre 2000 e 2015, neste último ano o número estimado de mortes por malária ainda rondou os 438.000, sendo 88% destas na região africana.(1) Em 2011 os casos de morte por malária aconteceram maioritariamente em crianças com menos de 5 anos de idade na África subsaariana.(2) As grávidas, são um grupo, com um risco aumentado de morbilidade e mortalidade, que se estende ao período pós-parto,(2) risco que também se estende aos pacientes com mais de 65 anos.(3) À escala global a malária continua a ser uma das infeções que mais comumente se transmite por transfusão (MTT), podendo o seu desfecho ser fatal.(4) A anemia severa constitui o sintoma mais frequente e definidor de malária severa, sendo a desnutrição um fator de menor resistência às infecções, causa de anemia e de maior morbilidade e mortalidade nas crianças infetadas por malária.(5) A Organização Mundial de Saúde (OMS), considerou em 1973 que a malária indígena tinha sido erradicada em Portugal, não havendo, no entanto, registos de casos desde 1959.(6) No ano de 2015 não houve casos comunicados de malária indígena na região europeia e não se verificaram no período entre 2000 e 2015 casos de morte nesta região por malária indígena.(1) No entanto as viagens a países endémicos, os fluxos migratórios e as visitas de migrantes a viver na Europa que visitam familiares e amigos em países endémicos, tem aumentado os casos de malária importada na região europeia.(2) Entre 1990 e 2008 registou-se, em Portugal Continental, uma média de 68 casos/ano, tendo ocorrido maioritariamente no distrito de Lisboa (47,5%; período 1990-2006). A mortalidade entre 1960-2012 rondou, em média, os 2,6 falecimentos/ano, por esta razão.(6) A drepanocitose é a hemoglobinopatia com maior predominância no mundo, sendo a África subsaariana uma das regiões mais afectadas.(7) Esta patologia é responsável mundialmente por, aproximadamente, 28 600 mortes/ano.(8) Existem hoje fortes evidências de que uma importante razão para o aparecimento, de algumas, das hemoglobinopatias tenha sido a pressão selectiva exercida pela infecção por plasmódio, particularmente em África.(9, 10) Dados de 2003 da OMS, apontam para que em África 10,68/1000 habitantes estivessem afetados por drepanocitose (SS, SC e S/Talassemia β), enquanto os dados referentes à Europa referiam 0,07/1000 habitantes afetados, sendo que estes números poderão ter-se modificado devido aos movimentos migratórios.(11) Portugal é dos países onde os fluxos migratórios, aportaram, em crescendo, desde os anos 70 um grande fluxo de populações migrantes portadoras de HbS.(12) A forma mais comum de drepanocitose (>70%) é a SS,(13) sendo também a mais severa.(14) Em África estão concentrados 80% dos casos de drepanocitose e 70% dos recém-nascidos afetados.(11) A desnutrição afeta também os doentes com anemia falciforme, doentes que, pelo seu hipermetabolismo, têm só por si necessidades nutricionais aumentadas. Levando a desnutrição a aumento de ocorrência de infecções, diminuição do crescimento e maturação,(15, 16) podendo a sua correção proporcionar um aumento do hematócrito e a uma diminuição das crises álgicas.(16) A população homozigótica (HbSS) representa uma grande preocupação, sendo que, nos países economicamente desfavorecidos, a maioria morre antes dos 5 anos de idade e nos países com maior potencial económico, a maioria dos adultos, sobreviventes, têm complicações agudas e crónicas durante toda a sua vida.(12) A drepanocitose nas grávidas está associada a riscos aumentados de complicações, tanto para o feto como para a mãe.(8, 17) As hemoglobinopatias, entre elas a drepanocitose, são causadas por alterações genéticas que podem conferir proteção contra a malária severa, sendo os portadores heterozigóticos de HbS (HbAS) exemplo disso.(9, 12, 14, 18, 19) Os mecanismos que conferem esta proteção são múltiplos, não estando muitos deles totalmente esclarecidos, variando com o tipo de hemoglobinopatia e, no caso dos portadores de HbAS, também com a idade, tendo os mais velhos, a viver em áreas de exposição, uma maior proteção.(9) Outro mecanismo de adaptação contra a infecção por malária (P.knowlesi and P. vivax),(20) que se encontra identificado, é a ausência de antigénios Duffy na superfície dos eritrócitos. Sendo as expressões mais importantes do gene os antigénios Fya e Fyb.(21) O fenótipo Fy(a-b-) é raro na população caucasiana mas é comum em indivíduos melanodérmicos de origem africana.(20)Nesta população a mutação que, habitualmente, está subjacente à ausência expressão do Fyb nos eritrócitos, não impede a expressão da proteína noutros tecidos, fazendo com que os mesmos não desenvolvam anticorpos anti-Fyb,(20) permitindo transfundir estes indivíduos com eritrócitos Fyb.(22) Existem situações em que as hemoglobinopatias podem ter um efeito perverso a quando da infecção por plasmodia, como parece ser o caso dos doentes portadores de HbSS, que apesar de protegidos, podem, quando infetados, ser altamente suscetíveis a consequências catastróficas, particularmente anemia grave.(9) Na África subsaariana ainda há dádivas de sangue com origem em dadores que são remunerados pela sua dádiva, sendo a maioria pessoas com baixos recursos económicos a viverem em locais onde existe uma forte probabilidade de transmissão de malária,(23) tem no entanto havido um esforço para que a dádiva se torne voluntária e não remunerada.(24) Em Portugal, a segurança transfusional e a qualidade dos componentes sanguíneos, tem como organismos reguladores o Instituto Português do Sangue e da Transplantação (IPST) e a Direção-Geral da Saúde (DGS), tendo-se transposto para a ordem jurídica nacional as directivas europeias nessa matéria (25-27) e suplementada por Norma de Orientação Clínica (NOC) emanada pela DGS.(28) Outras NOCs definem critérios que permitem otimizar o doente e padronizar e racionalizar a transfusão de componentes sanguíneos.(29-34) A dádiva de sangue, em Portugal, é voluntária, benévola e não remunerada,(25, 35) a leucoredução universal de componentes sanguíneos é também uma prática obrigatória.(36, 37) Os critérios adotados permitiram que em Portugal não se tenham registado casos de malária transmitida pela transfusão entre 2009 e 2015 (período analisado).(38) A transfusão em doentes com malária ou drepanocitose a prática do SSMT do HFF e a importância da cooperação interinstitucional A transfusão de doentes deve ser feita com critérios clínicos uniformes e bem definidos, devendo também a dádiva, colheita, processamento, conservação, distribuição, rastreabilidade e hemovigilância, estudo laboratorial e controlo de qualidade dos componentes, técnicas e aparelhos, obedecer a regras previamente definidas. A formação contínua de todos os profissionais envolvidos na cadeia transfusional é, também, fundamental para a optimização de todo o processo, assim como a instituição de programas da qualidade nesta área tão sensível da saúde. Tanto a malaria como a drepanocitose são doenças que podem requerer tratamento transfusional.(3, 39) Não sendo a transfusão uma terapêutica isenta de riscos e complicações.(8, 39-41) A trombocitopenia pode ser uma das complicações da malária,(42) no entanto a transfusão de plaquetas não está indicada, exceto se houver hemorragia ativa.(3)A transfusão de CEs pode estar indicada na anemia sintomática, sendo que a transfusão permuta deixou de ter indicação.(3) A transfusão nos doentes com drepanocitose é uma terapêutica utilizada tanto em episódios agudos, como cronicamente.(41) A transfusão profilática, na grávida, continua a ser causa de alguma controvérsia na literatura.(8, 43) A prevalência de crianças que nascem, no Hospital Fernando Fonseca (HFF), com hemoglobinopatias é de 1: 1000-1349, entre 3 e 4 vezes superior à nacional - 1:4000.(44) Das electroforeses das hemoglobinas, realizadas no hospital, entre 2008-2013, 19% tinham traçados eletroforéticos alterados, sendo que 9% (n=68) dos doentes estudados com doença falciforme eram homozigóticos.(45) No Serviço de Sangue e Medicina Transfusional (SSMT), do HFF, onde trabalho, foram tomadas medidas adequadas para a transfusão em pediatria, algumas das medidas abaixo enunciadas permitem também uma prática transfusional adaptada aos doentes com drepanocitose. Nas amostras de sangue, a todos os dadores na sua primeira dádiva é feito um teste qualitativo que deteta HbS (SICLEDEX®, MediMark®Europe), permitindo, como está preconizado, transfundir estes doentes com CEs sem HbS.(41, 46) Todas as primeiras dádivas, são testadas para deteção de anticorpos anti-CMV, sendo as amostras dos dadores negativos testadas a cada dádiva posterior.(47, 48) Sempre que possível transfundimos os doentes com indicação, entre os quais grávidas(47, 48) e crianças até aos 6 meses após o nascimento, com estes componentes celulares.(48-50) A ligação estéril a sacos satélite, quando estes não são parte integrante do sistema de colheita, permite dividir uma unidade de CE padrão em alíquotas, evitando a exposição da criança politransfundida a um maior número de diferentes dádivas.(49) A todos os dadores a partir da 3ª dádiva no serviço é feita fenotipagem alargada (51) estando estes dados guardados numa base de dados eletrónica que se pode consultar facilmente, permitindo, ainda, saber quais os CEs existentes no Serviço com fenótipos compatíveis com um determinado doente.(52) A todos os doentes em que se preveja necessidade crónica de transfusão, é feita fenotipagem alargada (C, c, E, e, K, k, Jka, Jkb, Fya, Fyb, S, s).(46) Nos doentes com drepanocitose, Fyb-, é pedida genotipagem ao laboratório de imunoematologia do IPST para detecção do alelo silencioso.(20, 22) Estas medidas permitiram não termos registo de aloimunizações nestes doentes.(52, 53) Uma boa ligação entre o serviço e o IPST é essencial para transfundir estes doentes, com fenótipos muitas vezes difíceis de encontrar na população habitual de dadores. Apesar de nas linhas de orientação atuais, não haver uma indicação formal, para irradiação de Concentrados Eritrocitários (CEs) ou de Plaquetas, nos doentes com drepanocitose. No serviço onde trabalho, vários fatores levaram a que, por rotina estes componentes fossem irradiados para estes doentes.(52) Entre estes fatores estão o fato de estes doentes serem doentes que vão ser politransfundidos durante a sua vida, com exposição a um numero muito grande e variado de dadores, podendo haver similaridade entre o HLA de algum destes e o doente, e o fato de as transfusões para estes doentes serem feitas, como recomendado, com CEs, com um tempo pós colheita <10 dias,(46) portanto com linfócitos mais ativos(54, 55) e com maior potencial de desencadear Doença de Enxerto Contra Hospedeiro (DECH-AT; TA-GVHD),(55) estando a doença relatada em doentes que aparentemente não tinham indicação para irradiação de componentes(55, 56) Aos doentes pediátricos com indicação para transfusão permuta parcial, esta é feita no serviço de pediatria, aos adultos, em qualquer outro serviço. Atualmente, no hospital, é utlizado, em praticamente todas as situações o método automático(57), mas há situações onde, por variadas circunstâncias, ainda se utiliza o manual, com bons resultados.(58) Desafios da transfusão de doentes com drepanocitose, em África A transfusão segura dos doentes em África é uma das maiores preocupações, de saúde pública, do continente que consegue apenas cobrir 40% das necessidades transfusionais, estimadas. Deficientes infra-estruturas, profissionais qualificados e suporte organizacional, estão entre os muitos desafios colocados à segurança transfusional em muitos dos países Africanos.(24) Uma das grandes preocupações reais é a transmissão de infecções através da transfusão (TTIs),(24), entre elas a malária,(23, 24) preocupação ainda maior em doentes que tenham que recorrer a esta terapêutica cronicamente, como é o caso dos doentes com drepanocitose. (17) Muitas das TTIs com grande prevalência nos países africanos (vírus, bactérias, protozoários, nematodos) não são identificados pelos testes de despiste utilizados por rotina, sendo que muitos dos países, por dificuldades económicas, não conseguem fazer os despistes mínimos exigidos nos países industrializados.(24) Nos dadores de sangue, em África, não podem ser seguidos os critérios e estratégias utilizados nos países não endémicos para a não transmissão de malária através da transfusão.(24, 59) Não conseguindo o inquérito pré-dádiva e os testes utilizados, como a gota espessa, o esfregaço e/ou a detecção rápida de antigénios, ser suficientes para evitar todos os casos de transmissão(24), tendo a técnica de detecção de DNA ainda custos muito elevados.(23, 60) Pelas razões acima invocadas uma estratégia adicional é administrar, em doses curativas e profiláticas, terapêutica específica aos doentes a transfundir.(23) Várias estratégias poderão ser seguidas para tornar a transfusão mais segura e eficaz, em África, tendo elas, como foi referido, vários aspetos a ter em conta.(24) Existem vários autores preconizando a utilização de tecnologias de redução patogénica como mais um passo/alternativa para assegurar uma diminuição nas TTIs.(24, 61, 62) Uma das limitações a esta utilização pode ser o facto de, nos países em desenvolvimento, na transfusão continuar a ser utilizado, principalmente, sangue total.(63) O estudo, imunohematológico, em África, dos doentes com drepanocitose deverá incluir a prova reversa na determinação do grupo ABO,(24), no mínimo, a determinação dos antigénios Rh (D,C,c,E,e) e K,(49) pesquisa de aloanticorpos, e prova de compatibilidade com unidades, de CE, ABO compatíveis e nos antigénios referidos anteriormente, sendo que se deve tentar, sempre que possível, transfundir estes doente com CEs com o menor tempo de colheita possível (<10 dias). 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