Development of new alkaloid derivatives as multidrug resistance reversers in cancer cells

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Main Author: Vieira, Rita Mestre
Publication Date: 2022
Format: Master thesis
Language: eng
Source: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Download full: http://hdl.handle.net/10451/54800
Summary: Tese de mestrado, Química Medicinal e Biofarmacêutica, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Development of new alkaloid derivatives as multidrug resistance reversers in cancer cellsQuinolizidine-type alkaloidsMatrineMolecular derivatizationMultidrug resistanceP-glycoproteinTeses de mestrado - 2022Ciências da SaúdeTese de mestrado, Química Medicinal e Biofarmacêutica, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A multirresistência a fármacos (MDR) tem sido apontada como um dos principais motivos para a ineficácia da quimioterapia no tratamento do cancro. Um dos fatores responsáveis pelo desenvolvimento de MDR é a sobre-expressão da glicoproteína-P (P-gp/ABCB1) nas células tumorais, levando ao aumento do efluxo do fármaco antitumoral do interior para o exterior da célula. Neste trabalho, o principal objetivo foi explorar a capacidade dos alcalóides quinolizidínicos de reverterem a MDR mediada pela P-gp. Neste sentido, foram preparados catorze derivados da matrine (2.1 – 2.14), um alcalóide quinolizidínico encontrado em espécies do género Sophora (Fabaceae). A primeira transformação química consistiu na abertura do anel lactama, seguida da esterificação do ácido carboxílico resultante. Posteriormente, a reação com diferentes isocianatos aromáticos permitiu a introdução do grupo ureia no esqueleto quinolizidínico. Os compostos foram caracterizados por ressonância magnética nuclear unidimensional (1H RMN e 13C RMN) e bidimensional (HSQC e HMBC), e espectrometria de massa (MS). A capacidade dos compostos para inibir a P-gp foi avaliada em células resistentes de linfoma de rato (T L5178Y), transfetadas com o gene ABCB1 humano, e nas células sensíveis correspondentes, através do ensaio de acumulação da rodamina-123, por citometria de fluxo. Os compostos 2.13 e 2.14 mostraram forte atividade moduladora da P-gp tento sido mais ativos do que o controlo positivo. Foram também avaliadas a atividade citotóxica e antiproliferativa de todos os compostos, incluindo o produto natural matrine, não tendo sido observados valores de IC50 significativos nestas linhas celulares. Foram ainda realizados ensaios de combinação para avaliar o tipo de interação de alguns compostos com a doxorrubicina, um substrato da P-gp. Todos os compostos interagiram sinergicamente com este fármaco antitumoral. No entanto, os melhores resultados foram obtidos com o composto 2.14, que mostrou um sinergismo forte (índice de combinação < 0,3), fornecendo evidências do seu potencial como reversor da MDR.Multidrug resistance (MDR) is one of the principal obstacles in cancer chemotherapy. One of the mechanisms most commonly associated with the development of MDR is the overexpression of ABC-transporter proteins in resistant cancer cells, mainly P-glycoprotein (P-gp/ABCB1), which act as efflux pumps, thus decreasing the intracellular concentration of anticancer drugs. The main goal of this work was to explore the ability of quinolizidine-type alkaloids for overcoming P-gp-mediated MDR. Therefore, a set of fourteen analogous of matrine (2.1-2.14), a quinolizidine alkaloid found in Sophora species (Fabaceae family), was prepared through molecular derivatization. The first chemical transformation was the opening of the lactam ring, followed by esterification of the resulting carboxylic acid. Further reaction with different aromatic isocyanates allowed the introduction of the urea function in the quinolizidine scaffold. The compounds were characterized through nuclear magnetic resonance (NMR), using both one-dimensional (1H NMR and 13C NMR) and bidimensional (HSQC and HMBC) experiments, as well as mass spectrometry (MS). The ability of compounds to inhibit P-gp was evaluated in resistant human ABCB1-gene transfected L5178Y mouse lymphoma cells and corresponding sensitive cell line, though the rhodamine-123 accumulation assay, by flow cytometry. The strongest inhibitory activities were obtained for compounds 2.13 and 2.14, bearing a 4-bromo benzyl bromide moiety and a diphenyl ethyl substituent, respectively, which were much more active than the positive control. The cytotoxicity and the antiproliferative effects of all compounds, including the natural compound matrine, were also evaluated on the same cancer cells. No significant IC50 values were obtained on these cell lines. Drug combination assays were also carried out to evaluate the type of interaction of selected compounds with doxorubicin, a P-gp subtract. All the compounds interacted synergistically with this anticancer drug. However, the best results were obtained for compound 2.14 that showed strong synergism (combination index value < 0.3), providing evidence for its potential for re-sensitizing the MDR phenotype.Com o patrocínio da Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT)Ferreira, Maria José UmbelinoGonçalves, Bruno Miguel FerreiraRepositório da Universidade de LisboaVieira, Rita Mestre2025-02-25T01:30:30Z2022-02-252022-01-282022-02-25T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/54800TID:203015630enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-03-17T14:50:26Zoai:repositorio.ulisboa.pt:10451/54800Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T03:26:28.584079Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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