THE ROLE OF A1, A2B AND A3 RECEPTORS IN THE MIGRATION OF MEDIAL GANGLIONIC EMINENCE-DERIVED INTERNEURONS
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| Publication Date: | 2025 |
| Format: | Master thesis |
| Language: | eng |
| Source: | Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) |
| Download full: | https://hdl.handle.net/10316/118479 |
Summary: | Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia |
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THE ROLE OF A1, A2B AND A3 RECEPTORS IN THE MIGRATION OF MEDIAL GANGLIONIC EMINENCE-DERIVED INTERNEURONSO papel dos recetores A1, A2B e A3 de adenosina na migração tangencial de neurónios derivados da Eminência Gangliónica Médiainterneuronsadenosinelateralizationtangential migrationP1 receptorsinterneuróniosadenosinalateralizaçãomigração tangencialrecetores P1Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaBrain development comprises a tightly regulated sequence of events to achieve a functional-structural organization. Neuronal migration is crucial for cytoarchitecture formation, determining the final position of each neuron. Adenosine A2AR regulates the migration of cortical interneurons and principal neurons, with its antagonism delaying tangential migration and causing cortical projection neurons to accumulate in the lower intermediate zone. While the intake of caffeine, a well-established antagonist of adenosine P1 receptors, mimicked the delay in interneuron tangential migration observed with the antagonism of A2A, it accelerated radial migration. This suggests that the regulation of neuronal migration by adenosine may be more intricate and should involve other P1 receptors. Additionally, caffeine selectively affected radial migration in one hemisphere, indicating lateralization in brain development mechanisms. Hence, this study aimed to explore the roles of A1R, A2BR, and A3R in the migration of medial ganglionic eminence (MGE)-derived interneurons, considering potential hemisphere-specific effects. First it was identified the expression of A1R, A2BR and A3R in mice embryonic forebrain at mid-late embryogenesis (E14.5-E16.5). While no hemispheric differences were observed for A1R and A3R, A2BR density was higher in the left hemisphere at E14.5 but not at E16.5. At E16.5, A1R showed two subpopulations: one with increased density in the left hemisphere and another in the right, suggesting individual variability in lateralization.Regional distribution analysis in the subpallium at E14.5 revealed that A1R immunoreactivity peaked near the end of the MGE’s proliferative region before decreasing in the migratory region, similarly in both hemispheres. Regarding A2BR, in the left hemisphere, its immunoreactivity increased through the proliferative region and then kept stable through the migratory region, while in the right hemisphere, its immunoreactivity increased all the way from the proliferative region and through the migratory region, peaking at the furthest distance from the proliferative region. A3R remained stable across both regions in the right hemisphere but slightly increased in the left hemisphere.Regarding the subcellular distribution of each receptor in MGE-derived interneurons, it was observed a higher overall A1R immunoreactivity in the left hemisphere, while A2BR and A3R levels were similar between hemispheres. A1R was more expressed in the leading process, particularly in left hemisphere-derived cells, while A3R was higher in the cell body of these cells in comparison with the right hemisphere. A2BR showed a tendency for higher immunoreactivity in the cell bodies of left hemisphere-derived cells vs. right hemisphere-derived cells.Using a 3D MGE-explant model, if A1, A2B and/or A3 receptors are involved in the migration of MGE-derived interneurons. The pharmacological manipulation of A1R did not modify migration in either hemisphere. A2BR blockade inhibited migration selectively in left hemisphere-derived interneurons, indicating a tonic action promoting migration in selectively in that hemisphere. Preliminary data suggested also for a tonic facilitatory effect of A3R, but now in the right hemisphere-derived interneurons.In conclusion, the results obtained show that A1, A2B and A3 receptors are expressed in mice brain at mid-late embryogenesis, in particular in the telencephalon and in MGE-derived interneurons, and that A2B and A3R seem to be involved in the promotion of interneurons migration selectively in the left and right hemispheres, respectively. Although a higher sample and more studies are needed, these data already show that the control of tangential migration of cortical interneurons by adenosinergic signalling, previously shown to be controlled by A2AR, may entail the concerted action of A2BR and A3R, which may be most likely different in each hemisphere, supporting the existence of a lateralization in the mechanisms governing brain development.O desenvolvimento cerebral compreende uma sequência de eventos rigorosamente regulada para alcançar uma organização estrutural e funcional. A migração neuronal é crucial para a formação da citoarquitetura, determinando a posição final de cada neurônio. O recetor de adenosina A2AR regula a migração de interneurónios corticais e neurônios principais, sendo que sua inibição atrasa a migração tangencial e causa o acúmulo de neurônios corticais projetivos na zona intermediária inferior. Enquanto a ingestão de cafeína, um antagonista bem estabelecido dos recetores P1 de adenosina, mimetizou o atraso na migração tangencial dos interneurónios observado com a inibição do A2A, ela acelerou a migração radial. Isso sugere que a regulação da migração neuronal pela adenosina pode ser mais complexa e envolver outros recetores P1. Além disso, a cafeína afetou seletivamente a migração radial em um dos hemisférios, indicando uma lateralização nos mecanismos do desenvolvimento cerebral. Assim, este estudo teve como objetivo explorar os papéis dos recetores A1R, A2BR e A3R na migração de interneurónios derivados da eminência ganglionar medial (MGE), considerando possíveis efeitos específicos para cada hemisfério.Primeiramente, foi identificada a expressão de A1R, A2BR e A3R no prosencéfalo embrionário de murganhos durante o período temporal que engloba a migração neuronal (E14.5-E16.5). Embora não tenham sido observadas diferenças entre hemisférios para os recetores A1 e A3, a densidade de A2BR foi maior no hemisfério esquerdo em E14.5, mas não em E16.5. Em E16.5, o A1R apresentou duas subpopulações: uma com maior densidade no hemisfério esquerdo e outra no direito, sugerindo variabilidade individual na lateralização.A análise da distribuição regional no subpálio em E14.5 revelou que a imunorreatividade do A1R atingiu o pico próximo ao final da região proliferativa da MGE diminuindo depois em direção da região migratória, de maneira semelhante em ambos os hemisférios. Quanto ao A2BR, no hemisfério esquerdo, a sua imunorreatividade aumentou ao longo da região proliferativa e permaneceu estável na região migratória, enquanto no hemisfério direito, a sua imunorreatividade aumentou continuamente desde a região proliferativa até a região migratória, atingindo o pico no ponto analisado mais distante da região proliferativa. Quanto ao A3R, manteve-se estável nas duas regiões do hemisfério direito, mas apresentou um leve aumento no hemisfério esquerdo.Em relação à distribuição subcelular de cada recetor nos interneurónios derivados da MGE, observou-se uma maior imunorreatividade geral para o A1R no hemisfério esquerdo, enquanto os níveis de A2BR e A3R foram semelhantes entre os hemisférios. O A1R foi mais expresso no “leading process”, particularmente nas células derivadas do hemisfério esquerdo, enquanto o A3R foi mais abundante no corpo celular dessas células em comparação com o hemisfério direito. O A2BR mostrou uma tendência para maior imunorreatividade nos corpos celulares das células derivadas do hemisfério esquerdo em relação às do hemisfério direito.Utilizando um modelo 3D de explantes da MGE, investigou-se se os recetores A1, A2B e/ou A3 estavam envolvidos na migração dos interneurónios derivados da MGE. A manipulação farmacológica do A1R não modificou a migração em nenhum dos hemisférios. O bloqueio do A2BR inibiu seletivamente a migração dos interneurónios derivados do hemisfério esquerdo, indicando uma ação tónica que promove a migração exclusivamente nesse hemisfério. Dados preliminares também sugeriram um efeito tónico facilitatório do A3R, mas nos interneurónios derivados do hemisfério direito.Em conclusão, os resultados obtidos mostram que os recetores A1, A2B e A3 são expressos no cérebro de murganhos durante o período da embriogénese que engloba a migração neuronal, particularmente no telencéfalo e nos interneurónios derivados da MGE, e que os recetores A2B e A3R parecem estar envolvidos na promoção da migração dos interneurónios seletivamente nos hemisférios esquerdo e direito, respetivamente. Embora seja necessário aumentar a amostra e fazer mais estudos, estes dados já demonstram que o controle da migração tangencial dos interneurónios corticais pela sinalização adenosinérgica, previamente atribuído ao A2AR, pode envolver a ação coordenada dos recetores A2BR e A3R, de maneira diferenciada em cada hemisfério, apoiando a existência de lateralização nos mecanismos que regulam o desenvolvimento cerebral.FCTFCTFCT2025-02-212031-02-20T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttps://hdl.handle.net/10316/118479https://hdl.handle.net/10316/118479TID:203929934engRODRIGUES, PEDRO MIGUEL MAIAinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-04-02T17:36:45Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/118479Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T06:12:38.332878Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse |
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