S-glutathionylation of Mitofusin 2 in the regulation of mitochondrial (dys)function in Parkinson’s disease

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Kovalchuk, Daria Alexandrovna
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/63216
Resumo: Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling S-glutathionylation of Mitofusin 2 in the regulation of mitochondrial (dys)function in Parkinson’s diseaseMitofusin 2S-glutathionylationMitochondrial dysfunctionOxidative stressParkinson’s diseaseTeses de mestrado - 2022Ciências da SaúdeTese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A disfunção mitocondrial e o stress oxidativo contribuem para a degeneração dos neurónios dopaminérgicos na doença de Parkinson (DP). O glutationo é um importante antioxidante que induz S-glutationilação, uma modificação pós-tradução que atua em relevantes vias de sinalização, protege as proteínas contra danos oxidativos irreversíveis e modifica a relação estrutura/função. A mitofusina 2 (MFN2) é uma proteína da dinâmica mitocondrial que é S-glutationilada levando à indução de hiperfusão mitocondrial como resposta adaptativa ao stress oxidativo. A função mitocondrial depende da regulação redox da dinâmica mitocondrial que é responsável pela remodelação de mitocôndrias danificadas. No entanto, a regulação da MFN2 por S-glutationilação na DP bem como a ativação da fusão mitocondrial em resposta à disfunção mitocondrial e ao stress oxidativo, não foram ainda esclarecidas. Neste trabalho, de modo a explorar a regulação funcional da MFN2 pela S-glutationilação, um modelo in vitro de DP foi estabelecido expondo células SH-SY5Y à neurotoxina MPP+ e, em paralelo, a agentes modificadores do estado redox celular e que alteram os níveis de glutationo. Os resultados indiciaram uma tendência para o aumento dos níveis de expressão da MFN2 e da sua S-glutationilação. Curiosamente, o MPP+ levou à oligomerização da MFN2 dependente da disfunção mitocondrial e da sobreprodução de espécies reativas, e não exclusivamente dos níveis reduzidos de glutationo como ocorre na DP. Juntamente com a análise de amostras post-mortem de doentes com DP que revelou um possível aumento da fusão mitocondrial, os resultados sugeriram a regulação da MFN2 em resposta à acumulação de mitocôndrias danificadas. Combinando abordagens bioinformáticas e in silico identificaram-se cinco cisteínas potencialmente S-glutationiladas na MFN2 passíveis de modular a sua função. Além disso, as diferenças estruturais e funcionais que se identificaram entre as duas isoformas da MFN2, sugerem diferentes contribuições de cada isoforma para a eficiência na fusão mitocondrial. Estes resultados elucidam os processos que associam a dinâmica mitocondrial e a resposta ao stress oxidativo na DP, contribuindo para a descoberta de possíveis novos alvos terapêuticos.Mitochondrial dysfunction and oxidative stress are key contributors to dopaminergic loss in Parkinson’s disease (PD). Glutathione is an important antioxidant molecule able to induce S-glutathionylation, a redox post-translational modification that acts on signalling pathways, protects proteins from irreversible oxidative damage and modifies structure/function relationship. Mitofusin 2 (MFN2) is a mitochondrial dynamics’ regulator which S-glutathionylation of specific cysteine residues was reported to drive mitochondrial hyperfusion as an early adaptive stress response. Mitochondrial function has been shown to largely depend on the redox regulation of mitochondrial dynamics through the remodelling of damaged organelles. However, it is still elusive the regulation of MFN2 by S-glutathionylation in the context of neurodegeneration in PD and if mitochondrial fusion is triggered in response to mitochondrial impairment and oxidative stress. Herein, to understand if MFN2 is modulated by S-glutathionylation in an in vitro PD model, SH-SY5Y cells were exposed to the parkinsonism-triggering neurotoxin MPP+ and in parallel to redox-modifying agents that impair glutathione levels. Results from the experimental PD model indicated a tendency to increased MFN2 expression and S-glutathionylation. Interestingly, MPP+ led to a larger oligomerization of MFN2 which seems to be dependent on mitochondrial dysfunction and ROS overproduction and not exclusively on the reduced glutathione levels featured in PD patients. Together with the analysis of PD post-mortem samples that revealed several mitochondrial fusion clusters, results suggested an important regulation of MFN2 in response to the accumulation of dysfunctional mitochondria in PD. Moreover, a combination of bioinformatic and in silico approaches identified five cysteines in MFN2, targets of S-glutathionylation, and revealed possible structural and functional differences between MFN2 isoforms that may be critical for the efficiency of mitochondrial fusion.iMed.Ulisboa; FCT; The Netherlands Brain Bank.Carvalho, Andreia Margarida Gonçalves das NevesGama, Maria João Carlos da SilvaRepositório da Universidade de LisboaKovalchuk, Daria Alexandrovna2022-12-092022-10-192025-12-09T00:00:00Z2022-12-09T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/63216TID:203212282enginfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-03-17T15:12:36Zoai:repositorio.ulisboa.pt:10451/63216Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T03:36:42.301234Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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