Efeitos da adenosina na toxicidade da radiação ionizante em larvas de zebrafish (Danio rerio) - Cruz, Fernanda Fernandes (2020)
A radiação ionizante, especialmente raios gama e raios X, é útil em aplicações industriais e principalmente na medicina para fins diagnósticos e terapêuticos. Apesar dos avanços na sua utilização, a radioterapia pode provocar uma série de efeitos adversos, que devido a uma inflamação exacerbada evolui para um quadro de toxicidade que limita o sucesso do tratamento. Além disso, as exposições ambiental, acidental ou ocupacional, também são de grande preocupação, pois ocasionam graves consequências para a saúde, como distúrbios do sistema imunológico, doenças cardiovasculares, malformações da progênie, mutações genéticas e câncer. A adenosina é um metabólito do ATP, formado a partir da quebra do AMP por meio da enzima CD73 e é transformado em inosina pela enzima ADA. Este nucleosídeo exerce suas ações através da ligação aos quatro subtipos de receptores P1: A1, A2A, A2B e A3. A sinalização adenosinérgica está envolvida em diversas funções fisiológicas e patológicas. Em resposta ao dano celular, os níveis extracelulares de adenosina aumentam com a finalidade de proteger os tecidos de uma inflamação perpétua e limitar a resposta imune. Devido aos seus efeitos protetores, a adenosina é conhecida como um “metabólito retaliatório”, promovendo efeitos na atividade de células imunes, liberação de citocinas inflamatórias e fatores de crescimento, defesas oxidativas e no remodelamento de tecidos. O zebrafish é um teleósteo de água doce utilizado como modelo para diversas doenças humanas. É apropriado para estudos em toxicologia e farmacologia e tem sido adotado na avaliação dos efeitos tóxicos da radiação ionizante e na busca de radioprotetores. Neste contexto, este trabalho teve como objetivo avaliar o envolvimento da adenosina na toxicidade da radiação ionizante em larvas de zebrafish. Embriões de zebrafish com 24 hpf foram expostos a diferentes doses de radiação gama e ao longo de sete dias, foi avaliada uma série de parâmetros toxicológicos. Os embriões/larvas apresentaram alterações importantes nos batimentos cardíacos, taxa de eclosão, morfologia e atividade locomotora. A dose de 10 Gy de radiação gama induziu a diminuição da atividade das enzimas CD73 e ADA, indicando uma diminuição dos níveis extracelulares de adenosina. Além disso, a expressão gênica do receptor A2B foi diminuída. Estes resultados sugerem que há relação nos efeitos deletérios promovidos pela radiação ionizante com a diminuição da sinalização adenosinérgica. Posteriormente, os embriões foram submetidos ao pré-tratamento com adenosina nas concentrações de 1, 10 e 100 μM, trinta minutos antes da exposição a 15 Gy de radiação gama, a fim de avaliar a capacidade radioprotetora da adenosina. As alterações nos parâmetros toxicológicos relacionados ao desenvolvimento das larvas foram potencializadas pelo tratamento com adenosina, especialmente na concentração de 100 μM. Porém, a adenosina reverteu o estresse oxidativo (CAT e GSH) promovido pela radiação e normalizou a expressão gênica de marcadores de inflamação e de remodelamento tecidual (TNF; HIF-1α; VEGFR2; IL-6; IL-8; TGFβ1a; TGFβ1b). Os receptores A2A2 e A2B parecem exercer maior participação nos processos de citoproteção apresentados pelo tratamento com adenosina. Portanto, os resultados indicam que a adenosina está envolvida na toxicidade da radiação ionizante e a modulação da sinalização adenosinérgica pode trazer benefícios na descoberta de mecanismos de radioproteção e no manejo da inflamação e toxicidade desencadeada pela exposição à radiação.