Estudo in silico da co-formulação de insulina com amilina e seus análogos biotecnológicos - Rodrigues, Fabio (2020)
A diabetes é uma doença consequente da deficiência da produção de insulina ou resistência à sua ação. Na diabetes tipo Ⅰ, o paciente já nasce com a doença hereditariamente, enquanto que no tipo Ⅱ, sua gênese se dá como resultado de outros fatores e hábitos que contribuem para o surgimento dessa disfunção orgânica, como os de obesidade e sedentarismo, por exemplo, que são adquiridos pela má alimentação, provocada principalmente pela ingestão excessiva de carboidratos e gorduras, aliada a falta de atividades físicas. A doença é controlada através do acompanhamento do nível glicêmico e com aplicações de injeções de insulina, o que ocasiona um desconforto para o paciente, além de resultar em um ciclo de ganho de peso e resistência à insulina. A Amilina humana (hIAPP) é outro hormônio que atua na regulação metabólica junto com a insulina. No entanto devido ao seu perfil amiloidegênico, ou seja, agrega-se e forma fibrilas insolúveis, a hIAPP é inapropriada para uma co-formulação com insulina. Isso levou ao desenvolvimento de novos análogos da hIAPP com características melhoradas, através de técnicas de substituição de aminoácidos, como a Pramlintide conhecida como sIAPP, que é quantificada pela substituição de uma Alanina e duas Serinas, por Prolinas ou seja (i.e. A25P, S28P, S29P). Assim, sIAPP apresenta um significativo aumento de resistência a agregação. Mas resta, ainda, o problema de baixa solubilidade de sIAPP em pHs fisiológicos. Este problema foi estudado recentemente e levou à criação de sIAPP+: ou seja, uma substituição extra de uma Serina por uma Arginina na posição 20 (i.e. S20R) da sequência de sIAPP. Nesse trabalho, desenvolvemos um estudo teórico comparativo in silício empregando Amilina e seus análogos (i.e. hIAPP, sIAPP e sIAPP+) com intuito de testar a efetividade de suas coformulações com insulina. Em nossa metodologia, avaliamos a estabilidade dessas formulações por meio de dados extraídos da etapa microcanônica das simulações multicanônicas da coformulação de insulina com análogos de Amilina. Assim, calculamos grandezas termodinâmicas, como calores latentes e barreiras de energiaslivres de agregação, avaliamos os resultados e verificamos teoricamente a estabilidade físico-química. Também analisamos as transições de fases e seus respectivos tempos de agregação. Nossos resultados são complementados com cálculos de energia de solvatação e analises estruturais.