Análises moleculares em genes supressores tumorais da família INK4/ARF em tumores do sistema nervoso humano - Almeida, Luciana Oliveira de (2005)
O câncer é um dos problemas mais comuns e intensos da medicina clínica; as estatísticas mostram que o câncer atinge de algum modo mais de um terço da população mundial, sendo que os tumores do sistema nervoso representam aproximadamente 2% dos tipos de câncer. O papel central do sistema nervoso e as conseqüências funcionais da perda de neurônios podem explicar a severidade dos tumores cerebrais. A formação dos tumores do cérebro humano é um processo complexo, envolvendo um acúmulo de alterações genéticas. Um dos fatores mais importantes na carcinogênese é um aumento da proliferação celular, sendo que a divisão celular é essencial para o início de neoplasias. O ciclo celular representa um processo de alta complexidade, no qual um amplo número de proteínas regulatórias está envolvido. Essas proteínas podem sofrer alterações causadas por vários fatores, podendo direcionar a transformação de uma célula normal em maligna. Os membros da família INK4 (Inibidores de CDKs) são reguladores do ciclo celular que atuam de forma competitiva, ligando-se diretamente às CDKs 4 e 6 e impedindo sua associação com a ciclina D, fazendo com que as proteínas RB permaneçam em atividade, impedindo que o ciclo celular progrida através do ponto R, provocando assim uma parada em G1. O gene p14ARF (Alternative Reading Frame) é um supressor tumoral que inibe a degradação de p53 durante a progressão do ciclo celular. O objetivo deste trabalho foi avaliar o estado mutacional dos genes p14ARF, p15INK4B e p16INK4A através de técnicas de biologia molecular. Foram estudadas 64 amostras de tumores de sistema nervoso; destas, dois schwanomas apresentaram deleções homozigotas no éxon 2 do gene p15 e no éxon 3 do p16 e três amostras (ependimoma, astrocitoma difuso e adenocarcinoma metastático) apresentaram deleção de uma guanina (códon 63) de p15. Outros mecanismos de silenciamento gênico como a metilação do DNA também estão freqüentemente envolvidos na inativação destes genes; assim, o lócus INK4/ARF parece apresentar a segunda maior freqüência de envolvimento nos cânceres humanos.