Envolvimento dos receptores CB1 nos efeitos comportamentais e pró-neurogênicos da venlafaxina - Araujo, Melissa Ribeiro de (2019)
Nos últimos anos, houve grande avanço na farmacoterapia de transtornos de humor, como no caso da Depressão Maior. Desde a década de 50, a incorporação de novos antidepressivos, como é o caso da Venlafaxina (VFX), promoveu melhores perfis de eficácia clínica e menores incidências de efeitos adversos,. Mesmo com os avanços, clinicamente, entretanto, ainda são observadas muitas limitações inerentes a essa classe de fármacos, caracterizadas principalmente pela alta taxa de refratariedade e baixa adesão ao tratamento por parte dos pacientes. Portanto, surge a necessidade de entender mecanismos de ação paralelos aos mecanismos monoaminérgicos conhecidos, como o envolvimento vias de neurotransmissão nãomonoaminérgicas, bem como vias intracelulares ativadas por esta classe de fármacos. No presente estudo, trabalhamos a hipótese de que os efeitos comportamentais e pró-neurogênicos evocados pelo tratamento crônico com VFX em camundongos estressados são dependentes da ativação dos receptores CB1. Para isto, submetemos camundongos CB57BL/6 a um protocolo de estresse crônico imprevisível durante 21 dias, entre os quais os animais foram aleatoriamente expostos a uma série de estressores. Para definir a dose de VFX utilizada, inicialmente construímos uma curva dose-resposta com as doses de 10, 20 e 40mg/kg e os animais foram testados quanto ao comportamento do tipo ansioso no teste de Novelty Supressed Feeding (NSF) e do tipo depressivo, no Splash-test (ST). Em seguida aos testes, os animais foram anestesiados, decapitados e tiveram o encéfalo removido para dissecção do hipocampo e análises de expressão proteica dos receptores CB1, TRPV1, da enzima MAGL e da neurotrofina BDNF. O tratamento crônico com VFX foi capaz de reduzir o comportamento tipo ansioso e depressivo nos camundongos em todas as doses. Já as doses de 10 e de 20mg/Kg foram capazes de modular a expressão proteica do receptor CB1 , da enzima MAGL e da neurotrofina BDNF no hippcampo, indicando uma possível facilitação da sinalização canabinoide. Definimos, então, que a dose de 20mg/Kg de VFX seria utilizada na próxima etapa. Neste protocolo, os animais foram submetidos ao protocolo de CUS por 21 dias e paralelamente tratados intraperitonealmente com VFX 20 mg/Kg e/ou com AM251 0,3mg/Kg e/ou Salina. Os resultados indicaram que o AM251 não bloqueou os efeitos comportamentais da VFX. Com relação à neuroplasticidade, observamos que o estresse foi capaz de reduzir o número de células BrdU+ no GD dos animais estressados, em relação aos animais controle. O tratamento crônico com AM251 foi capaz de reverter este prejuízo na proliferação, de maneira semelhante ao efeito da VFX. Curiosamente, quando precedido de tratamento com AM251, os efeitos proliferativos promovidos pela VFX e AM251 são atenuados. A imunomarcação de células DCX positivas não foi diferente entre os grupos com relação ao número total ou à porcentagem de células em estágio de migração. Em conjunto, nossos resultados parecem ir parcialmente contra nossa hipótese inicial. Concluímos que a ativação de CB1 não parece ser necessária paria para os efeitos tipo ansiolítico e tipo antidepressivo do tratamento crônico com VFX, mas é recrutado nos efeitos pró-proliferativos desse antidepressivo.