Encefalopatias epilépticas e do desenvolvimento: caracterização clínica e genética - Nakaharada, Luciana Midori Inuzuka (2022)
A encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento (DEE) constitui um grupo de condições clínicas nas quais o desenvolvimento neuropsicomotor mostra-se alterado independentemente da epilepsia e, frequentemente, de causa genética. O objetivo deste estudo foi descrever as características clínicas e genéticas de uma coorte retrospectiva e parcialmente prospectiva com DEE de início antes dos dois anos de vida. Os critérios de exclusão foram: casos de DEE com prováveis causas ambientais ou decorrentes de anomalias cromossômicas identificadas por microarray cromossômico ou cariótipo; condições clinicamente reconhecíveis, tais como esclerose tuberosa, neurofibromatose e lipofuscinose ceróide. Os pacientes realizaram investigação molecular por sequenciamento Sanger ou por sequenciamento de nova geração, NGS (painel de genes de epilepsia ou exoma completo). De janeiro de 2016 a janeiro de 2021, 150 pacientes foram elegíveis para este estudo. A idade mediana de início de crises foi de 3,2 meses. O diagnóstico genético foi confirmado (casos positivos) em 112 indivíduos: 109 por NGS, sendo 90 exomas e 19 painéis de epilepsia e três por sequenciamento Sanger. Dos 38 indivíduos restantes, considerados como casos negativos: 31 exomas e sete painéis de epilepsia. No conjunto dos 112 casos positivos incluidos nesta investigação, a epilepsia focal e generalizada combinada foi a mais frequente com 55,4% (62/112) e, quando foi possível reconhecer a síndrome, espasmos epilépticos infantis correspondeu a 23,2% (26/112). Os padrões eletrográficos mais encontrados foram aqueles com atividade de base desorganizada e paroxismos multifocais e generalizados (50,9%). Foram identificadas alterações potencialmente patogênicas em 62 genes distintos e duas microdeleções cromossômicas envolvendo mais de um gene. O padrão de herança mais frequente foi o autossômico dominante, correspondendo a 69% dos casos (77/112), seguido por ligado ao X (19%) e finalmente o autossômico recessivo (12%). Um indivíduo apresentava mosaicismo somático e três pacientes herdaram a variante patogênica decorrente de mosaicismo presuntivamente gonadal. O mecanismo mutacional mais frequente em todos os padrões de herança foi missense. Entre os 112 casos positivos, o grupo das canalopatias foi a causa mais frequente (44/112, 39,3%), incluindo SCN1A, presente em 22 pacientes. Entre os casos positivos, seis tinham malformação do desenvolvimento cortical. Dos 150 pacientes, 108 foram incluídos neste estudo antes da realização do teste genético: para este subgrupo, a taxa de positividade inicial foi 60,2% (65/108). Dos 43/108 inicialmente negativos, foi possível conduzir uma reanálise em 26 deles, obtendo um resultado positivo em 10 deles (38,5%), após um intervalo médio de 4,2 anos (mediana de 5,8 anos). Este estudo sugere considerável causa genética nas DEEs de início nos primeiros anos de vida. A investigação genética, preferencialmente por sequenciamento do exoma, deve ser considerada como um exame de primeira linha na avaliação das DEEs, mesmo em casos com malformação do desenvolvimento cortical. Recomenda-se uma reanálise periódica de exoma negativo em pacientes com DEEs. A possibilidade de mosaicismo gonadal deve ser sempre considerada no aconselhamento genético