Perfil clínico e molecular dos carcinomas de células de Hürthle da tireoide - Santana, Nathalie Oliveira de (2019)
INTRODUÇÃO: A caracterização genômica dos carcinomas de células de Hürthle da tireoide (CCHs) está em progressão. Estudos recentes identificam alterações cromossômicas e mutações de DNA mitocondrial, além de distinto padrão de expressão gênica das vias PI3K-AKT-mTOR e Wnt/Beta-catenina, particularmente em CCHs extensamente invasivos. Entretanto, as potenciais mutações condutoras ou as responsáveis pelo fenótipo rico em mitocôndrias não estão completamente definidas. OBJETIVOS: caracterizar clinicamente os pacientes e avaliar o perfil molecular dos CCHs por meio de sequenciamento paralelo em larga escala e correlacioná-lo com as características clínicas, histológicas e desfechos. MÉTODOS: Avaliação retrospectiva de 52 CCHs e 49 adenomas de células de Hürthle (ACHs). Analisaram-se dados clínicos, histológicos, exames de ultrassonografia de tireoide e desfechos. Realizou-se o sequenciamento do DNA extraído de 40 CCHs e 10 ACHs por painel de 97 genes das vias MAPK, PI3K-AKT-mTOR, Wnt/Beta-catenina e Notch e outros, como promotor do TERT e TP53. Os programas Lofreq, Mutect e Lancet identificaram variantes somáticas, e os achados foram revisados no \"Integrative Genomics Viewer\". As alterações genéticas identificadas foram avaliadas no banco de dados COSMIC70, e potenciais efeitos deletérios por ferramentas de predição \"in silico\". Os dados clínicos, histológicos e desfechos dos CCHs foram correlacionados com o perfil molecular. RESULTADOS: A idade média dos pacientes com CCHs foi de 57,3 ± 14,5 anos, com predomínio do sexo feminino (82,7%). Os nódulos malignos foram significativamente maiores que os benignos (47,4 ± 25,7 mm vs. 28,6 ± 19,5 mm, p < 0,001). Achados ultrassonográficos suspeitos foram infrequentes nos CCHs (sólido 54,2%, hipoecoico 37,5%, macrocalcificações 12,5%, microcalcificações 8,3%, contornos irregulares 4,2%, altura > largura 16,7% e vascularização predominante central 52,6%). Os carcinomas eram extensamente invasivos em 61,5%. Metástases linfonodais ocorreram em 9,6% e à distância em 13,5%. Em seguimento médio de 92,7 meses, recorrência e/ou persistência ocorreram em 17,3% e óbito pela doença em 3,8%. Houve variantes somáticas em 47,5% dos CCHs (190 SNPs e 5 inserções/deleções). A via Wnt/Beta-catenina foi a mais frequentemente alterada (30%), seguida das vias MAPK (27,5%) e PI3K-AKT-mTOR (25%). Os genes com maior número de alterações foram FAT1 e APC (12 e 18 mutações, respectivamente) em 17,5% dos casos. Ocorreram mutações de NRAS em 7,5%, HRAS e KRAS em um CCH cada. Não foram identificadas mutações de BRAF e TP53, e as duas mutações do promotor do TERT foram distintas das C228T e C250T. Mutações foram mais numerosas nos carcinomas extensamente invasivos. Não houve associação significativa entre perfil mutacional e dados clínicos e histopatológicos. CONCLUSÃO: O perfil clínico dos pacientes com CCHs demonstrou idade média avançada e predomínio do sexo feminino. Na ultrassonografia, predominaram nódulos sólidos, não-hipoecoicos, sem calcificações, com contornos regulares, halo periférico e vascularização predominantemente central. Apesar de a maior parte dos casos ter sido extensamente invasiva, metástases linfonodais e à distância foram infrequentes, assim como recorrência ou persistência de doença. No sequenciamento paralelo em larga escala, observaram-se diversas mutações destacando-se a via Wnt/Beta-catenina e seus genes FAT1 e APC. Não houve associação do perfil mutacional com características clínicas, histológicas e desfechos