Identificação de variantes dos genes associados ao tamanho do telômero em pacientes com neuroblastoma - Peralta, Vanessa Pretes (2021)
O neuroblastoma é o tumor sólido extracraniano mais comum da infância, representando cerca de 10% de todos os tumores sólidos, com prevalência de 1 caso a cada 7 mil nascidos vivos. O gene MYCN amplificado em tumores de alto risco, está associado predominantemente com o avanço do neuroblastoma e o pior prognóstico, entretanto, dentre os tumores MYCN não amplificado, onde se espera que o desfecho clínico seja mais favorável, cerca de 70 a 80% nem sempre evoluem para a cura. Disfunções teloméricas causam instabilidade genômica, e em última análise, podem induzir a carcinogênese. A variação do comprimento dos telômeros, associada a presença de variantes genéticas podem contribuir para o desenvolvimento do neuroblastoma. A análise do comprimento dos telômeros de leucócitos têm sido cada vez mais utilizada para avaliar o comprimento do telômero humano, é um marcador acessível e foi utilizado neste estudo. A casuística contou com 52 pacientes diagnosticados com Neuroblastoma MYCN não amplificado em estadio 4. Foram analisados, através da técnica de PCR em tempo real, o comprimento dos telômeros dos pacientes em comparação aos controles saudáveis da mesma faixa etária. Através da análise de painéis gênicos e da técnica de exoma, foi investigada a presença de variantes genéticas relacionadas a alterações teloméricas. Pacientes com idade ao diagnóstico inferior a 18 meses que foram óbito, apresentaram telômeros com tamanho relativo de 2,97 (2,56-3,56) e os pacientes com idade ao diagnóstico superior a 18 meses que foram óbito, apresentaram telômeros com tamanho relativo de 2,98 (2,39-3,99). Estudos de Randomização Mendeliana indicaram uma associação entre os variantes teloméricas (ACYP2, NAF1, OBFC1, CTC1, ZNF208 e RTEL1), com predisposição genética para telômeros mais longos e risco de desenvolvimento de neuroblastoma MYCN amplificado (Walsh et al., 2016). Os resultados apresentados neste estudo demonstram que 52/52 (100%) dos pacientes apresentaram um ou mais dos seguintes SNPs: 10/52 (19%) ACYP2, 49/52 (94%) NAF1, 44/52 (85%) OBFC1, 16/52 (31%) CTC1, 25/52 (48%) ZNF208 e 12/52 (23%) RTEL1. Apesar da nossa coorte ser menor do que a descrita no estudo de Walsh et al. (2016), foi possível observar que as variantes CTC1 e RTEL1, podem ser indicadores de risco para o desenvolvimento de neuroblastoma na população brasileira (p <0,05). Também foram identificados através do painel gênico, as variantes MYNN (rs10936599) em 12/52 (23%) TERC (rs2293607) em 10/52 (19%). Os resultados do sequenciamento do exoma identificaram 2 casos de crianças com mutações em ATRX que apresentaram seus telômeros alongados e foram a óbito: uma paciente com 168 meses (exon15 c.4377_4379delGGA p.E1464del);(exon18 .Leu1613X stopgain) e outra paciente com 68 meses (exon13 .Gln1400Leu);(exon19 p.Asp456Asn), que podem estar associados ao alongamento alternativo do telômero. Apesar de estudos adicionais, com coortes maiores de pacientes, serem necessários futuramente para validar os resultados do presente estudo, os dados apresentados sugerem que as variantes CTC1 e RTEL1, podem atuar como preditores para o desenvolvimento do neuroblastoma MYCN não amplificado na população brasileira. Assim como, as variantes encontradas nos genes ATRX, identificadas neste estudo, poderão ser utilizadas como biomarcadores de prognóstico de neuroblastoma MYCN não amplificados.