Análise comportamental da interação entre a proteína quinase dependente de RNA e o sistema opidérgico na hiperalgesia térmica de origem inflamatória - Carvalho, Andrea Maia (2024)
No presente estudo, investigamos o papel desempenhado pela proteína quinase dependente de RNA (PKR) no desenvolvimento de hiperalgesia térmica em estados patológicos de dor. Além disso, a interação entre a PKR e o sistema opioide foi explorada em camundongos naives em modelos experimentais de dor inflamatória e neuropática. Os resultados mostraram que a PKR desempenha um papel importante na dor crônica, mas não na dor aguda. Além disso, a PKR mediou a hiperalgesia térmica, mas não a alodínia mecânica, durante estados de dor inflamatória após a incisão cutânea, lesão térmica e lesão parcial do nervo isquiatico, enquanto nenhum efeito foi observado no modelo de dor neuropática. O papel pronociceptivo da PKR durante a inflamação periférica foi mediado por vias de sinalização inflamatória associadas ao TNF, IL1, NGF e LPS. Além disso, a inibição da PKR antes das lesões inflamatórias impediu o pleno desenvolvimento da hiperalgesia térmica. Especulamos que os mecanismos envolvidos na hiperalgesia térmica mediada por PKR dependem de sua interação com o canal TRPV1. Portanto, investigamos a influência da PKR na analgesia, tolerância, dependência e hiperalgesia dos opioides. Tanto os efeitos antinociceptivos como os deletérios do uso de opioides são, até certo ponto, dependentes da atividade do TRPV1. Assim, demonstramos que durante condições inflamatórias periféricas, a inibição da PKR reduziu a analgesia induzida pela morfina de maneira dose-dependente. Um efeito semelhante foi observado quando Fentanil foi administrado, mas não após uma injeção de agonista do receptor opioide kapa, U-50.488. A inibição da PKR também reduziu os efeitos colaterais da morfina, como tolerância e comportamento relacionado à dependência. A hiperalgesia induzida por opioides também foi revertida quando a atividade da PKR foi inibida preventivamente. Juntos, estes dados mostram que a PKR desempenha diferentes papéis na sinalização intracelular dependendo da condição patológica. Assim, esta tese combina paradigmas farmacológicos e comportamentais para descobrir as interações do receptor PKR-opioide durante a dor patológica. Propomos que a interação entre PKR-TRPV1 e analgésicos opioides oferece uma visão completamente nova dos mecanismos de ação desses medicamentos e deve levar a uma melhor compreensão da biologia fundamental da dor crônica. Mais importante ainda, o objetivo global destes estudos pode revelar novos alvos para o desenvolvimento de medicamentos analgésicos mais eficazes.