Mecanismos sistêmicos e locais sobre a modulação da produção de melatonina no contexto do eixo imune-pineal - Moreno, Marlina Olyissa Córdoba (2022)
O Eixo Imune-Pineal (EIP) é a comunicação entre a pineal e o sistema imunológico durante as respostas imunes. Citocinas inflamatórias e padrões moleculares associados a patógenos/perigos bloqueiam a síntese de melatonina da pineal, permitindo a migração de células imunes para o local da lesão enquanto induz sua produção por células imunocompetentes. Uma melhor compreensão dos mecanismos responsáveis de ajustar a síntese de melatonina pineal e extra-pineal melhoraria nossa capacidade de modular esse sistema em condições fisiopatológicas. Na presente Tese, determinamos o perfil cíclico do sistema melatonérgico em células imunes, como as células do sistema imune e pineal respondem aos sinais imunológicos e como a ativação desequilibrada do EIP pode induzir uma doença inflamatória crônica. Primeiro, demonstramos que fagócitos e linfócitos T da medula óssea (MO) e baço apresentam ritmos diários de enzimas melatonérgicas e produzem melatonina após estimulação com LPS e IL10. A IL10 é uma citocina anti-inflamatória que exerce seus efeitos ativando a via STAT3, um fator de transcrição capaz de interagir e regular a via NFκB. A IL10 leva à ativação de (P)STAT3/NFKB na pineal, células da MO e esplenócitos, aumentando a síntese de melatonina. A IL10 também reduziu a síntese de melatonina nas células peritoneais. Consequentemente, variações nos níveis de IL10 durante as respostas imunes podem ser um fator regulador da síntese de melatonina pineal e extra-pineal. Finalmente, usando um modelo animal de inflamação crônica (artrite reumatóide, AR), comparamos a ativação do EIP em animais resistentes (RES) e que desenvolveram AR. A conversa cruzada adrenal-pineal foi alterada em animais com AR, levando a uma diminuição da relação 6-sulfatoximelatonina/corticosterona. Essa razão foi inversamente correlacionada com o escore inflamatório (composto pelas citocinas IL-1β, MCP-1, IL-2 e IL-4) e o tamanho da lesão inflamatória, fornecendo fortes evidências de que a interação positiva adrenal/pineal é um mecanismo precoce evitando a cronificação inflamatória. Em conclusão, a presente Tese aumenta nossa compreensão dos mecanismos que ajustam a síntese de melatonina pineal e extra-pineal ao local e tempo corretos durante as respostas imunes.