Polimorfismos nos Genes CYP17, CYP1B1, CYP1A1 e COMT e as Lesões Genômicas Espontâneas em Pacientes com Câncer de Mama - Santos, Raquel Alves dos (2008)
O Câncer de Mama (CM) é o segundo tipo mais freqüente de câncer no mundo e a doença maligna mais comum entre as mulheres. Apesar do câncer ser considerado uma típica doença do envelhecimento, o CM apresenta algumas características distintas no que diz respeito às taxas de incidência. Os fatores de risco para o CM incluem idade da menarca precoce e menopausa tardia, terapias hormonais, exposição aos poluentes ambientais, tabagismo e etilismo, no entanto, a exposição prolongada aos estrógenos representa o fator de risco mais importante. A biossíntese e a metabolização dos estrógenos requerem um grande número de vias que são reguladas por uma série de genes cujos polimorfismos têm sido descritos em associação com o CM. Também se sabe que os estrógenos podem danificar a molécula de DNA por aumentar a formação de aductos ou ainda por induzir a 8-hidroxilação de purinas e as quebras de fita simples e duplas do DNA. Dessa forma, o objetivo do presente do presente trabalho foi investigar os níveis de danos no DNA de pacientes com CM antes da quimioterapia ou da radioterapia, a possível associação entre os polimorfismos dos genes metabolizadores de estrógeno CYP17, CYP1B1, CYP1A1 and COMT e o risco ao CM e também a possível influência desses polimorfismos nos níveis espontâneos de danos no DNA. Os linfócitos do sangue periférico de 45 mulheres com diagnóstico para Carcinoma Ductal \"in situ\" ou invasorl e 85 mulheres sadias (controles) foram utilizados para avaliação de danos espontâneos no DNA pelo teste do micronúcleo e Ensaio Cometa. Os resultados mostraram que as freqüências de micronúcleos (MNs) e os danos no DNA detectados pelo Ensaio Cometa foram significativamente maiores no grupo de pacientes do CM do que no grupo controle. Os níveis de danos no DNA foram similares entre fumantes e não-fumantes e a idade não influenciou as freqüências de MNs observadas em pacientes com CM e controles. Para a abordagem molecular a casuística foi de 131 mulheres controles saudáveis e 104 mulheres também com diagnóstico para Carcinoma ductal \"in situ\" ou invasor. A comparação da ocorrência dos polimorfismos estudados nos genes CYP17, CYP1A1 e COMT não mostrou diferenças estatisticamente significativas entre pacientes e controles. Contudo, o genótipo Leu/Leu para o gene CYP1B1 aumentou em três vezes o risco para o CM entre não-fumantes (P = 0,04, OR = 3; 95% intervalo de confiança: 1,1-8,2). Os polimorfismos estudados nos genes citados acima não tiveram associação com a idade da menarca ou da menopausa em pacientes com CM e controles. A possível associação dos polimorfismos nos genes CYP17, CYP1B1, CYP1A1 e COMT sobre os níveis de danos no DNA também foi avaliada e, enquanto o CYP17 e CYP1A1 não afetaram as freqüências de MNs ou os danos no DNA observados pelo Ensaio Cometa nem em pacientes com CM nem no grupo controle, o alelo Leu do CYP1B1 esteve significativamente associado com altos níveis de danos no DNA do grupo controle, mas não interferiu nos danos do DNA detectados no grupo com CM. Em contrapartida, no grupo controle, o indivíduos portadores do alelo Met do gene COMT exibiram níveis mais baixos de danos no DNA quando comparados com o homozigoto selvagem, mas no grupo com CM os indivíduos polimórficos homozigotos (Met/Met) apresentaram níveis de danos no DNA mais elevados do que os seu correspondentes homozigotos selvagens e heterozigotos. Concluindo, este trabalho demonstrou que mulheres com CM apresentam uma instabilidade genômica importante e sugere que os polimorfismos nos genes metabolizadores de estrógenos podem modificar os níveis de danos no DNA tanto em mulheres sadias quanto em mulheres com CM.