Caracterização clínica, imunológica e molecular de pacientes com Síndromes Periódicas Febris Autoinflamatórias - Mendonça, Leonardo Oliveira (2024)
As doenças inflamatórias sistêmicas, inicialmente classificadas como autoimunes, foram redefinidas nas últimas décadas frente aos novos conhecimentos do sistema imune. Consideradas raras, essas doenças são classificadas em dois grandes grupos: autoinflamatórias e autoimunes, cuja diferenciação é relevante tanto para o diagnóstico, tratamento imunológico e prognósticos clínicos corretos. As doenças autoimunes são consideradas desordens sistêmicas originadas no sistema imune adaptativo. Por outro lado, as doenças autoinflamatórias, podendo ser monogênicas ou poligênicas, são geradas a partir de desregulação do sistema imune inato. Além disso, a ausência de linfócitos T autorreativos e de anticorpos tecido-específicos podem definir determinadas entidades clínicas como autoinflamatórias. Sua classificação e caracterização clínica são melhor estabelecidas na faixa etária pediátrica, mas há pouco conhecimento sobre esse conjunto de doenças, seja por fenótipos diferentes, por atraso no diagnóstico, ou por manifestaçoes incompletas. Este estudo teve como objetivo caracterizar clínica, imunológica e geneticamente uma coorte de pacientes brasileiros com Síndromes Autoinflamatórias Clássicas. Para tanto, foram avaliados 295 indivíduos com doença autoinflamatória (53% do sexo feminino) com variação de número de indivíduos para os diferentes tipos de análises realizadas. A maior parte dos indivíduos (73%) teve início da doença na faixa etária pediátrica, com atraso global médio de diagnóstico de 7 anos e com distribuição geográfica em todo o Brasil. Metade dos pacientes não tinha diagnóstico definido no período do encaminhamento para o estudo. Daqueles encaminhados com diagnóstico, 20% apresentavam doenças monogênicas clássicas e não definidas, e destas, 46% com Síndromes Inflamatórias Sistêmicas Indefinidas. Observamos que a faixa etária pediátrica de início da doença foi mais frequente em CAPS (p = 0,008), Síndrome de Hiper-IgD (p = 0,008), PFAPA (p < 0,0001) e Síndrome Inflamatória Sistema Indefinida (SS) (p < 0,001), sendo que Síndrome de Schnitzler teve maior frequência de início na faixa etária adulta (p = 0,008). A caracterização imunológica incluiu avaliação da Ativação direcionada in-vitro de inflamossomas NLRP3 e pirina (n=24 pacientes) (estímulo de cultura celular e ELISA), pesquisa de linfócitos TCD3+ CD4/CD8 negativos e TCR/ (célula T duplo negativa, DNT) (citometria de fluxo, n=141) e de células T reguladoras (Treg) (citometria de fluxo, n=32 pacientes, 18 com diagnóstico de imunodesregulação e 14 com autoinflamação; e 10 controles saudáveis), assinatura de Interferon (PCR em tempo real, n=31 pacientes e 8 controles saudáveis). Foi realizado também sequenciamento de todo o genoma em 156 pacientes, por meio do projeto genomas raros. Observamos que 10% dos indivíduos com doença autoinflamatória apresentaram frequências superiores a 1,5% de células DNT e 4% com frequência acima de 2,5% para linfócitos totais, em diversos diagnósticos. A assinatura de interferon tipo 1 foi positiva em 81 (25/31) dos pacientes com suspeita de interferonopatias. A frequência de células Treg (CD4+, CD25+, CD127-) foi maior nos indivíduos com imunodesregulação (p = 0,0061) em relação aos controles. No entanto, a intensidade de expressão (MFI, mediana de intensidade de fluorescência) de FOXP3 foi menor (p= 0,039) nesses mesmos pacientes. Em relação ao sequenciamento gênico, 17% apresentaram resultado positivo com relevância clínica