Caracterização clínica e genética de pacientes com distonia de etiologia desconhecida, isolada ou combinada - Silva Junior, Francisco Pereira da (2021)
INTRODUÇÃO: Do início do século XX até a década de 70, quando a distonia foi amplamente aceita como distúrbio orgânico, intenso debate sobre sua etiologia a fez ocupar uma área cinzenta entre neurologia e psiquiatria. Desde então, avanços significativos no conhecimento relacionado à sua fisiopatologia foram alcançados, em decorrência principalmente de descobertas no campo da genética. No entanto, existem escassos estudos genéticos entre pacientes brasileiros com distonia. OBJETIVO: O principal objetivo deste estudo foi descrever as manifestações clínicas e os achados genéticos em pacientes com distonia de etiologia desconhecida, isolada ou combinada a parkinsonismo ou mioclonia. MÉTODOS: Trata-se de um estudo retrospectivo no qual foi analisada a base de dados criada pela Rede Brasileira para o Estudo das Distonias, que incluiu pacientes com distonia idiopática, isolada ou combinada a parkinsonismo ou mioclonia, com ou sem história familiar, sem evidência de etiologia degenerativa ou secundária. Essa base de dados contém informação epidemiológica, clínica (exame neurológico, questionário de sintomas motores e não motores e escore de gravidade dos sintomas motores de acordo com a escala de avaliação de distonia de Fahn-Marsden) e genética de pacientes recrutados no ambulatório de distúrbios do movimento de quatro hospitais do Estado de São Paulo. Em uma primeira fase, foram pesquisadas variantes nos genes TOR1A, GCH1, THAP1, SGCE e ATP1A3 por sequenciamento direto. Para pacientes com resultado negativo, assim como para novos participantes incluídos na segunda fase do estudo, foram realizadas análises por sequenciamento de nova geração, utilizando um painel de 12 genes envolvidos na distonia, incluindo TOR1A, TUBB4A, GCH1, TH, THAP1, SGCE, ATP1A3, PRKRA, CIZ1, ANO3, GNAL e KCTD17. Somente dados de paciente recrutados no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo foram utilizados na presente tese. RESULTADOS: Foram incluídos 87 pacientes (53 do gênero feminino), a maioria com início dos sintomas até 20 anos de idade (63,2%) e 44,8% com distonia generalizada. Três pacientes apresentavam parkinsonismo e dois mioclonia. Sintomas não motores foram relatados por 89,6% dos pacientes, sendo dor a queixa mais comum (51,7%). Variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas foram identificadas em 29 pacientes, sendo mais frequentes em THAP1 (11 pacientes) e GCH1 (9), seguidos por TOR1A (4), PRKRA (3), SGCE (1) e TUBB4A (1). Sete variantes não haviam sido previamente relatadas na literatura: uma em TUBB4A (c.883G > A), duas em GCH1 (c.del41_44G e c.439C > T), três em THAP1 (c.62C > T, c.107_110insG e c.348delT) e uma em PRKRA (c.795C > A). Início precoce da distonia e história familiar foram preditores independentes da presença de variante patogênica ou provavelmente patogênica. CONCLUSÃO: Diferentes formas genéticas de distonia foram observadas em pacientes brasileiros e novas variantes foram identificadas, o que pode contribuir para melhorar o conhecimento atual da fisiopatologia dessa condição. O desenvolvimento de tratamentos clínicos e cirúrgicos baseados no diagnóstico etiológico pode trazer significativo benefício para os nossos pacientes