Estudo da relação quantitativa entre a estrutura química e atividade citotóxica de séries de derivados de bases de Mannich - Raminelli, Cristiano (2001)
Bases de Mannich têm sido sintetizadas como pró-fármacos de cetonas α,β-insaturadas, 22, 20 sendo estas importantes no tratamento do câncer. 20 Assim, toma-se de interesse o desenvolvimento de estudos de QSAR envolvendo bases de Mannich com propriedades citotóxicas e/ou anticâncer, contribuindo-se, para o entendimento da(s) interação(ões) destes compostos (agentes alquilantes) no sistema biológico. 40, 5, 36, 53 Neste trabalho, destinado a dissertação de mestrado, foram preparadas e purificadas por métodos triviais descritos na literatura 8 47 duas séries de derivados de bases de Mannich, a saber: nove cloretos de 3-(dimetilamino)-propiofenonas-4-X-substituidas (série I, compostos I.1 a I.9), e seis dos correspondentes iodetos de 3-(trimetilamino )propiofenonas-4-X-substituídas (série II, compostos II.1 a II.6). Destes, quatro não estão descritos na literatura. A seleção dos substituintes foi feita visando obter intercorrelações não significativas entre os correspondentes valores dos parâmetros físico-químicos analisados (π, σp e MR4). 45 Outro critério considerado, se refere as faixas de variação para cada parâmetro físico-químico analisado. 62, 31, 15 Para a série II, estes critérios foram parcialmente contemplados. Em seguida, para cada composto preparado, foram determinados experimentalmente e/ou retirados da literatura 45 e/ou calculados parâmetros parâmetros fisico-químicos/estruturais descritores de propriedades, respectivamente: hidrofóbicas/lipofílicas (π, logPcalc e logP app (sendo os valores este último determinados somente para os compostos da serie I)); eletrônicas/polares (σp, σp+, σp-, σI, σR, T, R, γ13C=0 e νC=0) e, ainda aquela relativa à polarizabilidade (MR4). Como parâmetro biológico para os compostos das series I e II foram determinados os valores da potência citotóxica, expressos por log(1/IC50). A seguir, com o objetivo de se desenvolver estudos de QSAR, aplicando a abordagem tradicional 40 para os compostos respectivamente das séries I e II, e a abordagem mista, 62, 63, 53 que considera as duas séries conjuntamente, foram propostos respectivamente modelos expressos pelas equações IV.4 e IV.6: log(1/IC50)= -0,27(±0,23)δ13C=0 -0,48(±0,35)logPcalc + 56,32(±44,30) eq.IV.4 (n=9;r=0,87;s=0,17;F=9,23;Q2=0,36;SPRESS=0,28) log(1/IC50)=-0,56(±0,27)π+0,35(±0,29)MR4+0,23(±0,22)I[N(Me)3]+-I+1,53(±0,22) eq.IV.6 (n=15;r=0,82;s=0,18;F=7,64;Q2=0,43;SPRESS=0,24 Primeiramente, através da análise do modelo expresso pela equação IV.4 foi possível avaliar as naturezas e contribuições relativas dos parâmetros estruturais responsáveis pela citotoxicidade dos compostos da série I. Em seguida, através da análise do modelo expresso pela equação IV.6 foi possível avaliar a contribuição dos parâmetros físico-químicos, bem como a contribuição da variação estrutural existente entre as séries I e II, responsáveis pela citotoxicidade dos compostos. A interpretação e significado de I[N(Me)3]+I-, que assume valor 0 para os compostos da série I e valor 1 para os compostos da série II, foi discutida em termos estruturais. Nenhum modelo com significado estatístico foi obtido para os compostos da série II. E, tanto para a série I, bem como para as séries I e II, a aplicação dos modelos tanto parabólico como bilinear não resultou em correlações estatisticamente significativas. Pela análise dos modelos foi possível, pelo menos em parte, o entendimento da(s) interação(ões) dos derivados de bases de Mannich no sistema biológico. 40, 5, 36, 53.