Estudos de simetria na associação genética usando dados de trios - Batista, Maria Jacqueline (2011)
O grande desafio da Epidemiologia Genética, atualmente, é identificar, em um espaço de variáveis preditoras de alta dimensão e esparso, fatores de risco genéticos para doenças complexas. Um delineamento amostral útil nestes estudos é coletar dados de trios, que são pequenos núcleos familiares (pai e mãe, livres da doença, e filho afetado) e, em cada indivíduo, obter dados do genótipo de marcadores moleculares, sendo a plataforma de marcadores do tipo SNPs (do inglês, Single Nucleotide Polymorphism), com cerca de 1 milhão de variáveis preditoras genéticas, a mais adotada. Neste trabalho é proposto um procedimento em múltiplos estágios para identificar SNPs associados com a doença em dados de trios. A primeira etapa do procedimento é baseada em uma série de análises unilocos (para cada variável preditora), usando um teste de simetria em tabelas de contingência 2 x 2 (conhecido, em Genética, como teste TDT, do inglês, Transmission Disequilibrium Test). Em um segundo estágio da análise, os resultados destes testes são usados para construir uma estatística de somas acumuladas padronizadas (CUSUM) que permite a seleção de conjuntos de SNPs (isto é, conjuntos de variáveis preditoras), possivelmente associados com a doença. Como um terceiro passo da análise, nas regiões selecionadas no passo dois, são realizadas análises de simetria via testes exatos considerando tabelas 2 x 2 e 4 x 4 (pares de SNPs). A formulação do TDT em termos de testes de simetria é uma inovação na área de Genética e facilita a extensão do caso uniloco para o multilocos. A contribuição deste trabalho reside ainda na formulação exata do teste que é útil em situações de amostras pequenas que ocorrem com frequência em dados de trios. Neste caso inferências parciais foram realizadas a partir de decomposições apropriadas da função de verossimilhança. A modelagem do problema em termos do modelo logístico permitiu concluir que não é necessário corrigir a associação para o efeito de covariáveis avaliadas nos pais. O procedimento é implementado usando recursos dos aplicativos PLINK e R. A aplicação é realizada utilizando dados de 71 trios da população brasileira, em que os indivíduos caso (filhos) foram definidos em termos da ocorrência de uma cardiopatia e, em cada um dos 213 indivíduos, estão disponíveis dados genéticos de uma plataforma de SNPs.