Abordagem farmacocinética e farmacodinâmica no monitoramento terapêutico de antimicrobianos em pacientes queimados da unidade de terapia intensiva - Giraud, Cristina Sanches (2011)
Introdução: A sepse é a maior causa de morbidade e mortalidade em pacientes queimados, uma vez que profundas alterações ocorrem na farmacocinética de agentes antimicrobianos prescritos para o controle das infecções. Além disso, pacientes queimados podem apresentar quadro de infecção por germes da comunidade, numa fase precoce de internação na UTI, e devem receber antimicrobianos que diferem daqueles indicados na sepse. Na vigência de infecção fúngica, o quadro se torna ainda mais grave para os pacientes queimados de prolongada internação e imunocomprometidos. Objetivo: Realizar o monitoramento plasmático de oito antimicrobianos largamente prescritos na UTI, a investigação da farmacocinética e a modelagem PK-PD para o ajuste do regime de dose e controle das infecções em pacientes queimados. Casuística: Investigaram-se 32 pacientes queimados internados na UTI/Unidade de Queimados - Divisão de Cirurgia Plástica do HC FMUSP, portadores de infecção recebendo pela via sistêmica sete antimicrobianos e um antifúngico. Métodos- Etapa Clinica: Os pacientes receberam os antimicrobianos geralmente em associação para o controle das infecções seguindo as recomendações da CCIH do hospital relativas ao regime de dose empírica inicial do controle de infecção na UTI de Queimados, na fase precoce e tardia da internação. Realizou-se o monitoramento plasmático do fluconazol, para a infecção fúngica, e dos sete antimicrobianos mais prescritos na UTI para os germes da comunidade e hospitalares (cefepime, ciprofloxacino, imipenem, oxacilina, piperacilina, sulfametoxazol e vancomicina) através das coletas de amostras sanguíneas de pico (termino da infusão) e vale (imediatamente antes da dose subseqüente). Complementarmente, a critério Clínico, foram colhidas amostras seriadas de sangue (pico, 1ª, 2ª, 4ª, 6ª e vale), totalizando seis coletas, para investigação da farmacocinética do agente que requereu ajuste de dose e individualização de terapia no paciente queimado. As coletas de sangue foram realizadas através de cateter venoso (2mL/coleta em tubos contendo EDTA sódico) pelo médico intensivista de plantão na UTI; o plasma foi obtido pela centrifugação para análise do fármaco de interesse ou então armazenado no congelador (-80o C) até o ensaio. Métodos - Etapa Analítica: Previamente à realização da Etapa Clínica, foi realizado no Laboratório o desenvolvimento, validação e otimização de método bioanalítico para quantificação dos oito antimicrobianos no plasma. Preferencialmente, as análises foram realizadas no dia da coleta de sangue do paciente, e o \"Laudo de Exame\" contendo os resultados foi expedido no mesmo dia ou na manhã do dia subseqüente possibilitando a intervenção precoce da Equipe Clínica e se necessária a substituição do regime empírico pela terapia individualizada dose ajustada. Métodos- Etapa estatística: A estatística propriamente dita foi realizada pelo tratamento estatístico com utilização do software GraphPad Instat 4.0., GraphPad Prism 4.0, pela utilização de testes paramétricos e não paramétricos. A modelagem farmacocinética foi realizada através da aplicação do software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, aos pares de dados (C vs T) para cada antimicrobiano. Adicionalmente, aplicou-se o software GraphPad Prism 4.0 para a modelagem PK-PD, ferramenta importante na tomada de decisão relativa à alteração do regime empírico dos antimicrobianos. Resultados: Os pacientes queimados incluídos no protocolo eram adultos de ambos os sexos 23F/9M, 39,6 anos, 69,5 kg, 33,9% SCQ, e os agentes da queimadura foram para 27 pacientes/ térmico-fogo e para três pacientes/trauma elétrico; a lesão inalatória foi registrada em 11/32 pacientes. Foram realizados 303 seguimentos farmacoterapêuticos com a emissão de laudos de exame para os antimicrobianos prescritos aos pacientes nas fases precoce e tardia da internação. O ajuste de dose foi requerido para a vancomicina em 88% das solicitações de exame, cefepime (65%), sulfametozaxol (52%), fluconazol (74%) e imipenem (19%). Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética para todos os antimicrobianos investigados. Adicionalmente, registrou-se alteração significativa dos parâmetros farmacocinéticos do imipenem, fluconazol, sulfametoxazol e vancomicina nos seguimentos de pacientes queimados com disfunção renal dialítica relativamente aqueles em que se registrou função renal preservada. A modelagem PK-PD para os diversos antimicrobianos se baseou nos parâmetros de predição de eficácia recomendados tais como o intervalo de tempo em que a concentração plasmática permaneceu acima da concentração inibitória mínima (%Δ T> CIM) para o cefepime, imipenem, oxacilina e piperacilina, ASCss0-24/CIM + Cssmax/CIM para o ciprofloxacino, ASCss0-24/CIM para o fluconazol e para a vancomicina e ASCss0-24/CIM +%Δ T> CIM para a sulfametoxazol. Conclusões: Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética dos agentes investigados e a modelagem PK-PD justificou plenamente a substituição da terapia empírica inicial pela dose ajustada para a cobertura dos germes sensíveis, daqueles apresentando sensibilidade dose dependente ao antimicrobiano, além daqueles com alto CIM, pouco sensíveis as doses usuais. Finalmente, a modelagem PK-PD mostrou-se definitiva e ferramenta indispensável na manutenção desses agentes no arsenal terapêutico, garantindo terapia eficaz ao paciente queimado, evitando a emergência bacteriana e o desenvolvimento de resistência.