Efeitos do uso de globulina antitimócito e de everolimo nas subpopulações de linfócitos T e B do sangue periférico em receptores idosos de transplante renal - Freitas, Geraldo Rubens Ramos de (2019)
Introdução: Apesar do número crescente de idosos transplantados renais, poucos estudos descrevem os efeitos de imunossupressores ou as alterações imunológicas desta população. Receptores idosos apresentam menor incidência de rejeição aguda, mas maior incidência de complicações infecciosas e neoplasias. Neste estudo avaliamos os efeitos da doença renal crônica e do envelhecimento no sistema imune de idosos candidatos a transplante, bem como efeitos da indução com globulina antitimócito (ATG) e da conversão precoce para everolimo após o transplante. Materiais e métodos: Na situação basal comparamos 4 grupos: a- voluntários adultos jovens sadios (AdS) (n=14, 26±2anos); b- voluntários idosos sadios (IdS) (n=15, 79±7anos); c- pacientes adultos jovens com doença renal crônica (AdDRC) (n=18, 36±7anos) e; dpacientes idosos com doença renal crônica (IdDRC) (n=31, 65±3anos) antes de transplante renal. Na avaliação após transplante, comparamos três grupos de pacientes transplantados: a- adultos jovens (n=20, 36±7anos) em uso de imunossupressão padrão (AdISP), (prednisona, tacrolimo e micofenolato sódico); b- idosos em uso de imunossupressão padrão (IdISP) (n=35, 65±3anos) ou c- Idosos em imunossupressão padrão convertidos precocemente para everolimo (IdCEv) (n=16, 65±3anos). Todos os pacientes transplantados receberam indução com dose única de ATG 2,0mg/Kg. Foram avaliadas as populações de linfócitos T e B periféricos de perfis naive, memória e regulador nas análises basais e nos grupos de transplante após 0d, 30d, 60d e 365d do transplante. Resultados: Envelhecimento e doença renal crônica apresentaram efeito aditivo em reduzir os números de linfócitos T [AdS=1737(1446-1933) vs. IdS=1172(934-1360) vs. AdDRC=1238(847-1599) vs. IdDRC= 718(484- 993)cels/mm3, DRC p < 0,001 e envelhecimento p < 0,001], afetando populações memória, naive e reguladoras, mas sem efeito sinérgico. Envelhecimento [Linfócitos T memória central - AdS=6,7(5-8,5) vs. IdS=9,2(6,7-11,9) vs. AdDRC=5,9(3,3-8,8) vs. IdDRC= 7,7(5,2-12,4)%, DRC p=0,39 e envelhecimento p=0,02] e doença renal crônica [Linfócitos T memória efetora - AdS=28,2(16,6- 39,3) vs. IdS=31,2(23,5-43,5) vs. AdDRC=34(25,6-45,7) vs. IdDRC= 39,6(27,4- 47,6)%, DRC p=0,03 e envelhecimento p=0,19] resultaram em maiores percentuais de linfócitos memória, mas efeitos opostos nas populações T reguladoras [AdS=11,8(9,8-13,2) vs. IdS=18,3(12,1-21,5) vs. AdDRC=7,3(3,2- 11) vs. IdDRC= 11(5,8-16)%, DRC p=0,02 e envelhecimento p=0,04], com maiores percentuais associados ao envelhecimento e menores percentuais associados à doença renal crônica. A ocorrência simultânea de envelhecimento e doença renal crônica também resultou em maior percentual de células B reguladoras [AdS=6,2(5,2-8,2) vs. IdDRC=9,9(6,5-13,9)%, p=0,016]. Os idosos apresentaram queda nos números dos linfócitos totais no pós-transplante recente [1310(1000-16000) vs. 910 (700-11980)cels/mm3, p= 0,0012], mas com recuperação dos números com 1 ano [IdISP=1130(460-1325), p=0,0,625; IdCEv=1410(805-1895) cels/mm3, p > 0,9999]. Os adultos jovens não apresentaram mudanças nos números de linfócitos totais nos períodos avaliados [2100(1630-2400) vs. 1960(1270-2970) vs. 1850(1590-2120)cels/mm3]. Tanto em idosos [8,2(5,3-12,9) vs. 6,7(4,4-11)%, p= 0,049] como em adultos jovens [6,2(3,8-10,8) vs. 5,3(2,5-7,3)%, p=0,036], os percentuais de linfócitos T de memória central apresentaram redução transitória no pós-transplante recente com recuperação após 1 ano. No transplante tardio, idosos em imunossupressão padrão apresentavam maiores percentuais de linfócitos T de memória central [21,2(10,9-28) vs. 8,6(5-13,5)%, p=0,048] e menores percentuais de linfócitos T com reexpressão de RA comparado [7,2 (5,5-11,4) vs. 15,7(9,1-30,2)%, p=0,048] a adultos jovens. Os linfócitos T reguladores apresentaram redução em seus valores percentuais tanto nos adultos jovens [1,29(0,45-1,85) vs. 0,84(0,18- 1,82)%, p=0,038] como nos idosos [2,1(1,23-3,51) vs. 1,69(0,8-2,66)%, p=0,028], entretanto, no transplante tardio nos idosos [IdISP=2,04(0,88-2,42)%, p=0,062 e IdCEv=0,83(0,41-1,09)%, p=0,19] houve recuperação dos valores basais, enquanto nos adultos jovens os percentuais permaneceram reduzidos [0,86(0,7-1,34)%, p=0,016]. Adultos jovens [8,33(5,56-11,2) vs. 14,1(9,37- 18,95)%, p=0,0008] e idosos [6,41(3,46-8,93) vs. 11,5(6,46-18,8)%, p < 0,0001] apresentaram elevação transitória do percentual de linfócitos B com 30 dias, com elevação de números [adultos jovens - 43,98(22,57-52,21) vs. 97(37,99- 123,2)cels/mm3, p=0,0003 e idosos - 21,35(9,56-30,34) vs. 25,93(16,51- 45,72)cels/mm3, p=0,0129] e percentuais [adultos jovens - 28,2(19,25-34,88) vs. 31(22,85-37,85)%, p =< 0,0001 e idosos - 22,5(15,4-33,78) vs. 31,2(20,7- 36,5)%, p=0,0002] de linfócitos B memória, bem como redução transitória do percentual de linfócitos B reguladores [adultos jovens - 7,93(5,09-10,45) vs. 4,46(3,03-5,26)%, p < 0,0001 e idosos - 9,94(6,46-14,1) vs. 7,12(4,53-8,93)%, p < 0,0001]. Conclusões: Observamos menores números absolutos de várias subpopulações linfocitárias e polarização imunológica para perfil memória tanto para envelhecimento quanto doença renal crônica. Envelhecimento se associou a perfil mais imuno-regulador, com aumento nos percentuais de linfócitos T reguladores, contrastando com doença renal crônica que reduziu os percentuais de linfócitos T reguladores. O tempo para reestabelecimento das contagens linfocitárias após o uso da globuina anti-timocitos sugere que as doses habituais de ATG nos idosos deve ser reconsiderada, independente da imunossupressão de manutenção escolhida. Neste estudo, não observamos efeito favorável da ATG ou da conversão para everolimo no perfil de linfócitos reguladores. Ainda, a ATG afetou de maneira relevante as populações memória. Envelhecimento favoreceu a ocorrência de linfócitos T reguladores em momentos tardios do transplante e este achado ocorreu independentemente da imunossupressão de manutenção