Análise composicional de sequenciamento completo do exoma de probandos do transtorno do espectro autista - Gastaldi, Vinicius Daguano (2019)
O sequenciamento completo do exoma (SCE) cobre a porção codificadora de proteínas do genoma, a qual representa apenas 1% do mesmo, mas que estima-se conter 85% das mutações causadoras de doenças em distúrbios mendelianos. Nos últimos anos, o SCE tem contribuído para melhor caracterizar a complexa arquitetura genética de alguns distúrbios do neurodesenvolvimento através da detecção de variantes raras, ajudando a descrever as características da variação genética que contribuem para a variabilidade fenotípica hereditária. Neste estudo, hipotetizamos que uma composição de variantes raras poderia agrupar probandos com Transtorno do Espectro Autista (TEA) refletindo sua variabilidade fenotípica, incluindo o QI (quoeficiente de inteligência) e outras medidas relacionadas ao TEA. Para testar essa hipótese, usamos análise composicional em conjunto com análise de agrupamentos hierárquica para estratificar probandos através dos seguintes tipos de variantes: de novo missense, de novo Likely Gene Disrupting (LGD - provavelmente gene disruptivas), missense herdada e LGD herdada. Utilizamos como amostra um conjunto de dados de 2313 probandos com TEA provenientes da Simons Simplex Collection, um dos projetos principais da Iniciativa de Pesquisa em Autismo da Fundação Simons. A análise composicional acoplada a inferência bayesiana tradicional com uma priori bimodal resultou em seis agrupamentos onde o principal fator de agrupamento foi a falta de tipos de variação, mas sem diferença estatisticamente significativa no QI entre os agrupamentos. Uma comparação da distribuição cumulativa dos escores dos fenótipos usando um teste Kolmogorov-Smirnov de dois lados de amostra única revelou diferenças significativas para quatro agrupamentos em várias subescalas das escalas ABC, ADI-R, CBCL e Vineland II. Esses resultados indicam que ter uma proporção maior das variações mais prejudiciais não se correlaciona diretamente com os piores fenótipos. A presença ou ausência de tipos de variação não explica os fenótipos, o que pode indicar que o achatamento de dados resultante da abordagem bimodal pode esconder relações importantes entre composição e fenótipos. Por essa razão, usamos uma segunda abordagem com a adição de uma priori uniforme antes da análise composicional. Os 29 agrupamentos estratificados nessa abordagem apresentaram uma visão composicional mais fina e com maior variabilidade. Observamos que indivíduos com de novo LGD e de novo missense apresentam tendência de QI mais baixo, contudo, a associação entre a composição de variantes e o QI não é direta. Isso também foi observado na comparação da distribuição cumulativa dos escores fenotípicos. Existem diferenças significativas para todas as escalas e para 88% das subescalas para a maior parte dos agrupamentos, no entanto, isto não é suficiente para identificar uma associação clara entre composição e fenótipos. Nossos resultados mostram que a análise composicional dos dados de SCE é capaz de estratificar aglomerados estáveis de probandos com TEA com diferentes composições de variantes e de fenótipos. Concluímos que a análise composicional estratificou agrupamentos promissores quanto à relação composição-fenótipo e, ao aprimorar essa abordagem, pode ser possível entender melhor a arquitetura genética do TEA e de outras doenças complexas