Estudo clínico e molecular das síndromes miastênicas congênitas - Estephan, Eduardo de Paula (2021)
Síndromes miastênicas congênitas (SMC) constituem um grupo raro de doenças genéticas com fenótipo muitas vezes difícil de distinguir clinicamente entre elas. Há ainda sobreposição de aspectos clínicos de SMC com algumas miopatias. Dessa forma, uma melhor caracterização clínica das diferentes formas de SMC seria de grande importância. O presente estudo teve os seguintes objetivos: 1) caracterizar clinicamente os pacientes com SMC em nosso meio; 2) identificar mutações mais frequentes em genes que causam SMC em nosso meio; 3) correlacionar as mutações encontradas com o quadro clínico dos pacientes. Assim, foram analisadas características clínicas, histológicas e eletrofisiológicas de uma coorte de 79 pacientes (57% mulheres) com suspeita de SMC um serviço terciário no Brasil. Estes pacientes eram de 68 famílias não relacionadas, com idades entre 1 e 69 anos (média: 26,7). As características clínicas observadas foram correlacionadas com o diagnóstico molecular final. Foram coletados dados de avaliações clínicas e exames auxiliares e amostras de sangue foram submetidas a testes moleculares, incluindo sequenciamento de nova geração, tal qual exoma, para aqueles não diagnosticados por sequenciamento Sanger de regiões estratégicas dos principais genes. Após análise molecular, os casos foram estratificados em quatro categorias: diagnóstico confirmado de SMC (51 pacientes), diagnóstico de condição não- SMC (cinco pacientes), diagnóstico provável de SMC (sete pacientes) e casos não resolvidos (16 pacientes). Os achados clínicos foram comparados entre o grupo com diagnóstico molecular confirmado de SMC e os grupos: não resolvido e não-SMC. Pacientes classificados como prováveis SMC foram excluídos da comparação. CHRNE foi o gene afetado em 22 famílias, seguido por RAPSN (n=5), COL13A1 (n=3), DOK7 (n=3), COLQ (n=2), GFPT1 (n=2), SCN4A (n=1), CHAT (n=1), CHRNA1 (n=1) e GMPPB (n=1). Foram significativamente mais frequentes nos casos confirmados de SMC: presença de história familiar; alterações motoras na primeira infância; presença de fraqueza de membros, fraqueza facial, fraqueza mastigatória, crises miastênicas frequentes, alterações eletrofisiológicas do defeito da junção neuromuscular e alterações miopáticas leves na biópsia muscular. Nenhum caso com sintomas exclusivamente oculares foi confirmado como SMC, o que também foi estatisticamente significante. Em contraste, nos casos não-SMC, a deficiência intelectual foi significativamente mais frequente e as alterações eletrofisiológicas menos frequentes. Concluímos que CHRNE foi o principal gene envolvido, e mutações em RAPSN foram relevantes em nossa população. A pesquisa de mutações comuns nos 3 genes mais relacionados a SMC (c.130dupG em CHRNE, p.N88K em RAPSN e c.1124_1127dupTGCC em DOK7) pode levar a um diagnóstico molecular de mais de 60% dos casos. Provavelmente há casos de CMS relacionados a genes ainda não descritos em nossa população, ou pode haver contribuição significativa de mutações intrônicas, ou grandes deleções/duplicações na etiologia de SMC, visto que cerca de 20% dos casos não foram solucionados. Algumas características clínicas, e principalmente alterações eletrofisiológicas típicas são capazes de predizer o diagnóstico molecular de SMC. Além disso, alterações miopáticas também podem ser uma característica frequente.