Avaliação fenotípica e de defeitos moleculares no GNAS em pacientes com pseudo-hipoparatireoidismo (PHP) e pseudopseudo-hipoparatireoidismo (PPHP) - Reis, Mariana Tenorio Antunes (2014)
INTRODUÇÃO: A primeira doença humana atribuída à resistência hormonal foi o pseudo-hipoparatireoidismo (PHP), uma doença rara caracterizada por hipocalcemia, hiperfosfatemia e níveis elevados de hormônio paratireoidiano (PTH) na presença de função renal normal, quadro condizente com resistência ao PTH. A classificação original do PHP leva em consideração a osteodistrofia hereditária de Albright (AHO): presente no PHP1a e ausente no PHP1b. Na medida em que as bases moleculares do PHP têm sido compreendidas, uma classificação baseada no genótipo tem surgido. Segundo ela, pacientes com PHP1a apresentam mutações na região codificadora da Gsalfa do GNAS e o padrão de herança é autossômico dominante relacionado à transmissão materna. Por outro lado, o PHP1b é caracterizado por alterações nas regiões diferencialmente metiladas (DMRs) do GNAS por mecanismos não completamente esclarecidos, limitando a previsão do seu padrão de herança. Pacientes que apresentam a AHO na ausência de resistência hormonal têm o diagnóstico de pseudopseudo-hipoparatireoidismo (PPHP) e seu padrão de herança é autossômico dominante relacionado à transmissão paterna de mutações na região codificadora da Gsalfa do GNAS. OBJETIVOS: Classificar 25 pacientes com PHP com base em defeitos no GNAS e caracterizar seu fenótipo. Pesquisar mutações no GNAS nos quatro pacientes com PPHP e também caracterizar seu fenótipo. MÉTODOS: A avaliação fenotípica incluiu análise das resistências hormonais, pesquisa de repercussões crônicas da hipocalcemia/hiperfosfatemia (calcificações em sistema nervoso central: SNC e catarata) e identificação da AHO. A análise do GNAS foi feita por sequenciamento automático e MLPA (região codificadora da Gsalfa) e por MS-MLPA (região regulatória: DMRs). RESULTADOS: Resistência ao PTH foi identificada nos 25 pacientes com PHP e resistência ao TSH em 17/25. Calcificações em SNC e catarata estiveram presentes em 18 e 10 pacientes com PHP, respectivamente. A AHO foi caracterizada por: face arredondada (n=18), braquidactilia (n=11), baixa estatura (n=8), ossificações subcutâneas (n=6), obesidade (n=9) e retardo mental (n=3). Identificamos oito mutações (cinco novas) na região codificadora da Gsalfa em 10 pacientes com PHP1a e quatro pacientes com PPHP. Quinze pacientes apresentaram alteração no padrão de metilação das DMRs (genótipo: PHP1b). O fenótipo dos pacientes foi semelhante nos dois grupos. DISCUSSÃO E CONCLUSÃO: Nenhuma das classificações do PHP foi capaz de predizer gravidade ou o curso clínico da doença. Porém, o diagnóstico do PHP1a baseado no genótipo possibilitou a identificação precoce de uma paciente, a exclusão de PHP1a na filha de outra paciente e o aconselhamento genético em duas famílias. O diagnóstico de PHP1b em uma paciente só foi possível graças ao genótipo, visto que seu perfil laboratorial osteometabólico era inconclusivo. Com base no fenótipo, 8/15 pacientes com PHP1b seriam classificados como PHP1a considerando a presença de dois ou mais estigmas da AHO, podendo levar a falhas no aconselhamento genético. Portanto, concluímos que a classificação do PHP baseada na análise do GNAS é mais informativa do que a baseada no fenótipo, permitindo o diagnóstico precoce e o aconselhamento genético de casos familiais de PHP1a. A identificação do PHP1b deve ser promissora na medida em que seus mecanismos de transmissão forem mais bem entendidos