Melatonina previne as alterações do estado redox vascular induzidas pela ciclofosfamida - Pimenta, Gustavo Felix (2022)
A ciclofosfamida é um fármaco antitumoral que induz toxicidade em diferentes órgãos e tecidos incluindo pulmão, coração, bexiga, rins, medula óssea, timo e baço. No entanto, há poucos estudos que descrevem o potencial efeito citotóxico da ciclofosfamida na vasculatura. A toxicidade da ciclofosfamida é considerada um fator limitante primário de seu uso na terapêutica do câncer. Por esse motivo o uso desse fármaco está comumente associado à terapia de citoproteção. Devido a sua ação antioxidante e baixa toxicidade, a melatonina tem sido utilizada em diversos estudos como ferramenta farmacológica. A melatonina desempenha efeito citoprotetor contra os efeitos tóxicos da ciclofosfamida em bexiga, rim e fígado. Nesse sentido, a hipótese do estudo foi a de que a ciclofosfamida promoveria alterações do estado redox vascular e que o tratamento com melatonina preveniria esses efeitos. Camundongos machos C57BL/6 adultos com idades entre 6 a 8 semanas foram distribuídos aleatoriamente em 4 grupos: controle, ciclofosfamida, melatonina e ciclofosfamida+melatonina. Os camundongos foram tratados por 4 dias com o hormônio (10 mg/kg/dia, i.p.) sendo que a última dose de melatonina foi administrada 1h antes da injeção de ciclofosfamida (300 mg/kg, i.p.). Os animais receberam dose única de ciclofosfamida e 24h após a injeção foram eutanasiados para isolamento do leito arterial mesentérico, tecido adiposo perivascular (perivascular adipose tissue - PVAT), bexiga, córtex renal e plasma para análises bioquímicas. Houve redução do peso dos animais tratados com ciclofosfamida quando comparado aos demais grupos. No ensaio de quimioluminescência da lucigenina houve aumento na concentração de superóxido (O2.-) no leito arterial mesentérico, bexiga e córtex renal de animais tratados com ciclofosfamida. Essas respostas foram prevenidas pela melatonina. Foi detectado aumento na concentração de malondialdeído (MDA) na bexiga e córtex renal dos animais tratados com ciclofosfamida e a melatonina preveniu essa resposta. No entanto, não houve alteração nas concentrações de MDA no leito arterial mesentérico e plasma após tratamento com ciclofosfamida. Ocorreu redução nos níveis de nitrato/nitrito (NOx) no leito arterial mesentérico dos animais tratados com ciclofosfamida e a melatonina não preveniu esse efeito. Houve aumento na atividade da enzima superóxido dismutase (SOD) no leito arterial mesentérico dos animais tratados com ciclofosfamida e/ou melatonina em relação ao grupo controle. O tratamento com ciclofosfamida promoveu redução na concentração de peróxido de hidrogênio (H2O2) no leito arterial mesentérico e essa resposta foi prevenida pela melatonina. O tratamento com ciclofosfamida e/ou melatonina não alterou na atividade da catalase. O tratamento com ciclofosfamida não alterou as concentrações de glutationa reduzida (GSH) no leito arterial mesentérico. No entanto, a melatonina promoveu aumento da concentração de GSH nesse tecido. Os tratamentos com ciclofosfamida e melatonina promoveram redução da atividade da enzima glutationa peroxidase (GPx). Ocorreu aumento na concentração de TNF-α e IL-6 no leito arterial mesentérico e de IL-6 no PVAT após o tratamento com ciclofosfamida. A melatonina se mostrou eficaz em prevenir esse aumento. O tratamento com ciclofosfamida ou melatonina não alterou as concentrações de IL-1β e IL-10. A ciclofosfamida promoveu redução da atividade da mieloperoxidase (MPO) no leito arterial mesentérico e no PVAT, enquanto a redução na atividade da Nacetilglicosaminidase (NAG) ocorreu apenas no leito arterial mesentérico A melatonina preveniu parcialmente essas alterações. Concluímos que a vasculatura é alvo das ações citotóxicas da ciclofosfmida. O aumento do estresse oxidativo leva à modificação do balanço redox figurando como mecanismo central das alterações vasculares induzidas por esse agente antitumoral. Evidenciamos que a melatonina desempenhou efeito protetor em relação às ações vasculares da ciclofosfamida. A ação antioxidante da melatonina preveniu os aumentos da produção de ERO, lipoperoxidação e de citocinas pró-inflamatórias induzidos pela ciclofosfamida. As ações antioxidantes da melatonina foram evidenciadas em outros tecidos sugerindo que o hormônio atua como um agente citoprotetor de amplo espectro.