Estudo de genes candidatos aos Transtornos do Espectro Autista - Ribeiro, Cintia Marques (2013)
Os transtornos do espectro autista (TEA) são condições neuropsiquiátricas caracterizadas por padrões comportamentais estereotipados, ausência ou limitação de comunicação verbal e de interação social recíproca. Diversos estudos têm mostrado que esses transtornos possuem etiologia genética complexa e heterogênea, o que dificulta a identificação dos fatores causais. Estima-se que cerca de 70% dos casos de TEA são idiopáticos. Portanto, com o objetivo de identificar mecanismos etiológicos associados aos TEA, utilizamos as seguintes estratégias: customização de uma lâmina de microarray CGH que possibilite a detecção não só de grandes CNVs, mas também de alterações menores do que 10 kbp, em exons e regiões UTR de genes potencialmente candidatos; a comparação entre os tipos de rearranjos detectados em pacientes sindrômicos e em não sindrômicos e, ainda, a investigação mais detalhada de uma família com indivíduos portadores de transtorno autista e síndrome de Asperger. Foram avaliados 103 portadores de TEA não sindrômicos e 18 sindrômicos, sendo as taxas de detecção de alterações potencialmente patogênicas, respectivamente, de 11,6% e 38,9%. Dentre as alterações detectadas 44,4% são menores do que 10 Kbp. Portanto, a estratégia de usar uma lâmina customizada, com alta densidade de sondas complementares aos exons e regiões não codificantes de genes potencialmente envolvidos na etiologia dos TEA, capaz de detectar tanto alterações grandes quanto pequenas, parece ser relevante na tentativa de elucidar o maior número de casos possíveis e melhor compreender esses transtornos. Além disso, essa lâmina também pode ser utilizada como uma ferramenta para auxiliar o diagnóstico clínico e o aconselhamento genético com um custo mais acessível em comparação a outras comerciais ou ao sequenciamento de última geração. Cerca de 33,3% das CNVs observadas afetam região UTR, sugerindo que mutações nessas regiões podem explicar uma proporção significativa dos casos nos quais não são detectadas alterações através de outros testes genômicos, visto que a maioria desses ainda não exploram adequadamente regiões não codificantes. Entre os pacientes autistas não sindrômicos verificou-se que a maioria dos genes afetados por CNVs estão envolvidos em duas principais funções biológicas - sinapses glutamatérgicas e orientação axonal, sugerindo que TEA não sindrômico pode ser causado por disfunção em genes diferentes envolvidos em processos fisiológicos comuns. Diferente do que observamos entre pacientes não sindrômicos, detectamos mais de uma alteração em um mesmo indivíduo ou alterações que englobam mais de um gene entre os pacientes sindrômicos, reforçando o modelo oligogênico para alguns casos de TEA. Por fim, os dados obtidos no estudo da família com portadores de síndrome de Asperger e transtorno autista sugere que a gravidade do quadro clínico possa estar relacionada ao número de mutações e possivelmente por duas mutações diferentes em ambos os alelos de um mesmo gene. Nossos resultados, além de apoiar o envolvimento dos genes MDGA2, FHIT, HTR2A, SHANK2, GRIA3, ZNF778, PRKCα, CDH15, DIAPH3, GCH1, GRM5, MARK1, SLC17A6, IMMP2L, BZRAP1, SYNGAP1, ANK3, MAP1A, GABRR2 e LAMC3 nos TEA também sugere novos genes candidatos: LRRC7, LRRIQ3, CADPS1, NUFIP, SEMA3A, SNAP29, MBD2, GAD2, DGKH e PARD3