Estudo da importância da transmissão GABAérgica sobre os efeitos biológicos mediados pelos neurônios que expressam somatostatina. - Sousa, Ligia Maria Martins de (2023)
A somatostatina (SST) é um peptídeo com ação predominantemente inibitória no sistema nervoso central (SNC), conhecida principalmente por ser um potente regulador do eixo hipotálamo-hipófise na secreção do hormônio do crescimento (GH). Contudo, além do controle neuroendócrino, a SST desempenha outras ações no SNC, incluindo regulação de aspectos cognitivos, como ansiedade, e da ingestão alimentar. Em diversos núcleos encefálicos, neurônios que expressam a SST também co-liberam o ácido gama aminobutírico (GABA), sendo este o principal neurotransmissor com efeito inibitório no SNC. Para que o neurônio secrete GABA durante a neurotransmissão sináptica, ele necessita do transportador de aminoácidos inibidores vesiculares (VGAT), responsável por armazenar o GABA na vesícula sináptica. Evidências mostram que a deleção genética da VGAT impede que a célula consiga liberar GABA. Uma vez que a SST e o GABA têm efeitos inibitórios, é do interesse tentar identificar a função isolada desses neurotransmissores sobre as funções reguladas por essas células. Assim, o objetivo do nosso trabalho foi avaliar os efeitos fisiológicos da deleção genética da VGAT em células que expressam SST sobre aspectos metabólicos e comportamentais. A deleção genética da VGAT foi feita por meio da tecnologia cre-loxP. Nossos resultados demonstram que a deleção da transmissão GABAérgica nos neurônios que expressam SST afeta a sobrevivência dos animais. Os animais nocautes não conseguem sobreviver após a quarta semana de vida, embora tenham peso similar ao nascimento. Observamos que por volta do 16° ao 17° dia de vida os animais nocautes apresentam redução acentuada no ganho de peso em comparação ao grupo controle. Essa redução persiste até a morte dos animais. Os animais nocautes apresentaram redução do consumo de ração o que ajuda a explicar sua perda de peso. Então avaliamos se uma ração altamente palatável rica em gordura (HFD), poderia afetar a sobrevivência dos animais nocautes. Surpreendentemente, foi possível prolongar o tempo de sobrevivência de parte dos animais em comparação aos animais nocautes que receberam a ração padrão. Porém, ao substituir a dieta HFD desses animais pela ração padrão na sétima semana de vida, os animais nocautes voltaram a perder peso e consequentemente morreram. Com base nesses resultados pudemos observar que os animais morriam por inanição o que poderia ser prevenido em parte dos animais pela oferta de dieta palatável. Constatado o fenótipo, passamos a investigar quais regiões encefálicas que regulam a ingestão alimentar apresentam neurônios que expressam SST ou são inervadas por fibras somatostatinérgicas. Por meio de imunofluorescência, observamos que o núcleo arqueado, o núcleo tuberal do hipotálamo, núcleo central da amígdala e o núcleo intersticial da estria terminal possuem grande quantidade de neurônios que expressam SST e são regiões predominantemente GABAérgicas. Por outro lado, o núcleo do trato solitário e o núcleo parabraquial lateral são áreas envolvidas com o controle da saciedade e que recebem densa inervação de fibras expressando SST. Assim, é possível que a ausência da transmissão GABAérgica para algumas dessas regiões encefálicas causa desinibição e forte saciedade, mediando o efeito observado sobre a ingestão alimentar e peso corporal. Esses resultados ilustram a dinâmica complexa e sensitiva das redes de sinalização GABAérgica que controlam apetite e a palatabilidade pela comida e o possível envolvimento da transmissão GABAérgica pelos neurônios SST.